撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

維持體內(nèi)平衡（即在外部變化中保持內(nèi)部穩(wěn)定的能力），對于生物體的生存至關(guān)重要。在神經(jīng)系統(tǒng)中，這需要一些機(jī)制，既能在生理條件下維持神經(jīng)元功能，又能對損傷產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)。然而，與軸突能夠再生的外周神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）不同，成年中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）在損傷后無法再生，這既是因為抑制性的環(huán)境，也是由于神經(jīng)元本身生長能力的不足。這凸顯了這兩個系統(tǒng)在穩(wěn)態(tài)和修復(fù)反應(yīng)效率上的根本差異。

盡管在尋找再生的分子調(diào)控因子方面付出了巨大努力，但有效的再生策略仍然有限。對于脊髓損傷（SCI）來說，目前尚無治愈方法，因此，發(fā)現(xiàn)這些再生調(diào)控因子尤為緊迫。

2026 年 1 月 5 日，帝國理工學(xué)院Simone Di Giovanni團(tuán)隊（博士生宋雅玥為第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：A glycolytic shunt via the pentose phosphate pathway is a metabolic checkpoint for nervous system sensory homeostasis and axonal regeneration 的研究論文。

該研究揭示了磷酸戊糖途徑（PPP）在神經(jīng)系統(tǒng)中的意想不到的新作用——作為神經(jīng)系統(tǒng)的“代謝檢查點”，不僅維持著日常的感覺穩(wěn)態(tài)，還能在損傷后促進(jìn)軸突再生。重新激活 PPP，能夠促進(jìn)代謝重編程，恢復(fù)感覺和運(yùn)動軸突生長，并改善脊髓損傷（SCI）后的神經(jīng)功能恢復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了 PPP 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）修復(fù)中的治療潛力。

論文第一作者宋雅玥，宋雅玥本科畢業(yè)于天津醫(yī)科大學(xué)，現(xiàn)為帝國理工學(xué)院博士研究生

神經(jīng)系統(tǒng)再生難題

我們的神經(jīng)系統(tǒng)分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（例如脊髓）和外周神經(jīng)系統(tǒng)（例如坐骨神經(jīng)），但中樞神經(jīng)損傷后很難再生，會導(dǎo)致癱瘓等嚴(yán)重后果。而外周神經(jīng)卻有一定的再生能力。為什么會有這種差異？科學(xué)家們一直試圖從分子層面找到答案。

在這項研究中，研究團(tuán)隊以背根神經(jīng)節(jié)（DRG）神經(jīng)元為模型——這些神經(jīng)元的軸突分為外周支（能再生）和中樞支（不能再生），是研究再生機(jī)制的理想系統(tǒng)。通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析，他們發(fā)現(xiàn)了一個關(guān)鍵差異：磷酸戊糖途徑（PPP）在外周軸突中高度富集。

什么是磷酸戊糖途徑？

磷酸戊糖途徑（PPP）是葡萄糖代謝的一個分支途徑，主要產(chǎn)生兩種物質(zhì)：NADPH（還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）和核糖-5-磷酸（R5P，核苷酸的前體）。簡單說，PPP 就像一條“代謝岔路”，既能幫助細(xì)胞抵抗氧化應(yīng)激，又能為合成 RNA 和 DNA 提供原料。

該研究顯示，在外周軸突中，PPP 酶（例如轉(zhuǎn)酮醇酶 TKT）和代謝物水平顯著高于中樞軸突。這種富集使得外周軸突能更好地應(yīng)對機(jī)械刺激產(chǎn)生的活性氧（ROS），維持氧化還原平衡。

PPP 的雙重角色：從日常感覺到損傷修復(fù)

角色一：維持感覺穩(wěn)態(tài)

當(dāng)我們走路或觸摸物體時，外周神經(jīng)承受著機(jī)械壓力，會產(chǎn)生活性氧（ROS）。PPP 通過生成 NADPH 來中和 ROS，防止氧化損傷。實驗表明，抑制 PPP 會導(dǎo)致 ROS 升高，引發(fā)機(jī)械性痛覺過敏。

角色二：促進(jìn)軸突再生

在坐骨神經(jīng)損傷（SNI）后，PPP 被激活，特別是非氧化分支，產(chǎn)生大量 R5P，支持核苷酸合成和 RNA 轉(zhuǎn)錄。相反，在脊髓損傷（SCI）后，PPP 卻“沉默”了，導(dǎo)致再生失敗。

研究團(tuán)隊進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，SNI 能誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子（例如 Hif1α 和 c-Myc）上調(diào) PPP 基因，而 SCI 則不能。代謝組學(xué)數(shù)據(jù)證實，SNI 后 PPP 代謝物和核苷酸水平升高，而 SCI 后無變化。

干預(yù)策略：激活 PPP 促進(jìn)再生

研究團(tuán)隊測試了兩種方法：

1、過表達(dá)轉(zhuǎn)酮醇酶（TKT）：在神經(jīng)元中增加 TKT 表達(dá)，能增強(qiáng)軸突在抑制性環(huán)境（例如中樞髓鞘）中的生長。脊髓損傷后，TKT 過表達(dá)的感官軸突能跨越損傷區(qū)，運(yùn)動軸突也顯示更多生長。

2、口服核糖補(bǔ)充：核糖是 R5P 的前體，口服核糖能模擬 PPP 激活效果。研究發(fā)現(xiàn)，核糖處理提高了核苷酸代謝，增強(qiáng)了轉(zhuǎn)錄活性，并促進(jìn)了軸突再生。

從機(jī)制上來說，PPP 激活通過增加 RNA 合成和重啟發(fā)育相關(guān)基因程序來驅(qū)動再生。這類似于讓成年神經(jīng)元“返老還童”，重新獲得生長能力。

在動物模型中，PPP 干預(yù)不僅促進(jìn)了軸突再生，還改善了運(yùn)動功能（例如行走評分提高）和感覺功能（例如觸覺恢復(fù)）。解剖學(xué)上，還觀察到更多興奮性突觸和血清素能神經(jīng)纖維的生長，表明神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)得到修復(fù)。

意義與展望

這項研究首次將 PPP 定位為連接神經(jīng)系統(tǒng)感覺穩(wěn)態(tài)和再生的“代謝檢查點”，解釋了為什么外周神經(jīng)更易再生。它不僅深化了對神經(jīng)系統(tǒng)代謝基礎(chǔ)的理解，還為治療脊髓損傷（SCI）提供了新策略——例如，核糖作為一種簡單易得的補(bǔ)充劑，具有臨床轉(zhuǎn)化潛力。

未來，還需要通過研究需進(jìn)一步優(yōu)化干預(yù)方案，并探索 PPP 在其他神經(jīng)元類型中的作用。但無疑，這一發(fā)現(xiàn)為我們打開了代謝調(diào)控神經(jīng)再生的大門。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01379-0