12月22日，香港中文大學(xué)于君/黃子雋團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）發(fā)表一項(xiàng)重磅研究揭示了結(jié)直腸癌化療耐藥的新機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：m6A閱讀器蛋白YTHDF1通過(guò)激活NOTCH1信號(hào)通路，驅(qū)動(dòng)癌癥干細(xì)胞特性，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤對(duì)奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶等標(biāo)準(zhǔn)化療藥物產(chǎn)生耐藥性，這一發(fā)現(xiàn)為克服結(jié)直腸癌治療難題提供了新靶點(diǎn)。

在結(jié)直腸癌患者隊(duì)列中，YTHDF1與癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物呈正相關(guān)

癌癥干細(xì)胞：化療耐藥的關(guān)鍵推手

YTHDF1以m6A依賴的方式促進(jìn)自我更新能力

結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移常源于癌癥干細(xì)胞對(duì)化療的逃避。這類細(xì)胞具有自我更新能力，能夠通過(guò)休眠機(jī)制抵抗化療誘導(dǎo)的DNA損傷和細(xì)胞凋亡。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，YTHDF1在結(jié)直腸癌干細(xì)胞中高度表達(dá)，且與干細(xì)胞標(biāo)志物CD133和LGR5顯著正相關(guān)。在患者來(lái)源的類器官模型中，YTHDF1過(guò)表達(dá)顯著增強(qiáng)了癌細(xì)胞的自我更新能力和化療耐藥性。

小鼠中Lgr5特異性的Ythdf1條件性敲入加速了結(jié)直腸腫瘤發(fā)生

機(jī)制解析：YTHDF1-NOTCH1軸耐藥機(jī)制的核心環(huán)節(jié)

多組學(xué)分析確定NOTCH1是YTHDF1的下游靶點(diǎn)

NOTCH1是YTHDF1在促進(jìn)干性和腫瘤發(fā)生中的功能靶點(diǎn)

機(jī)制研究表明，YTHDF1直接結(jié)合NOTCH1 mRNA的m6A修飾位點(diǎn)，促進(jìn)其翻譯效率，從而激活NOTCH信號(hào)通路。這一過(guò)程在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中得到驗(yàn)證：

• Lgr5特異性Ythdf1敲入小鼠的腸道腫瘤數(shù)量和負(fù)荷顯著增加，且對(duì)奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶的敏感性降低；

• 抑制NOTCH1信號(hào)（如使用γ-分泌酶抑制劑DAPT）可逆轉(zhuǎn)YTHDF1驅(qū)動(dòng)的化療耐藥。

YTHDF1過(guò)表達(dá)促進(jìn)結(jié)直腸癌中的化療耐藥性

YTHDF1敲低克服了結(jié)直腸癌中的化療耐藥性

靶向干預(yù)策略：從基礎(chǔ)到臨床

通過(guò)VNP-siYTHDF1或丹酚酸C靶向YTHDF1增強(qiáng)了化療療效

研究團(tuán)隊(duì)探索了兩種靶向YTHDF1的策略：

• 納米顆粒遞送siRNA：采用PLGA納米顆粒包裹YTHDF1特異性siRNA，在荷瘤小鼠中成功抑制腫瘤生長(zhǎng)，并增強(qiáng)化療藥物療效；

• 天然抑制劑SAC：中藥活性成分丹酚酸C可選擇性抑制YTHDF1功能，在類器官和小鼠模型中均顯示出與化療的協(xié)同作用。

值得注意的是，這兩種策略均未引起明顯肝腎功能損傷，提示其臨床應(yīng)用潛力。

臨床意義與未來(lái)展望

該研究首次明確了YTHDF1在結(jié)直腸癌干細(xì)胞中的核心作用，并通過(guò)多模型驗(yàn)證了其作為治療靶點(diǎn)的可行性。此外，研究還提示YTHDF1可能成為預(yù)測(cè)化療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。隨機(jī)森林模型分析顯示，YTHDF1高表達(dá)與化療無(wú)應(yīng)答顯著相關(guān)。

研究不僅揭示了YTHDF1-NOTCH1軸在結(jié)直腸癌化療耐藥中的關(guān)鍵作用，更開創(chuàng)了通過(guò)靶向RNA表觀遺傳修飾逆轉(zhuǎn)耐藥的新范式。未來(lái)，結(jié)合納米技術(shù)與天然藥物的聯(lián)合策略，有望為晚期結(jié)直腸癌患者帶來(lái)新療法。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02507-1

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