撰文|林無隅

AMPA受體（AMPARs）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中介導快速興奮性突觸傳遞的關鍵分子【1】，其亞基組成的多樣性通過特定的信號傳導和可塑性機制支持學習與記憶功能【2】。在小腦中， AMPARs 表現(xiàn)出高度的細胞特異性差異：神經(jīng)元突觸依賴鈣離子不通透（ CI ）受體進行高頻興奮傳遞【3】，而伯格曼膠質細胞（ BG ）則完全依賴鈣離子通透（ CP ）受體產(chǎn)生的鈣信號來調節(jié)突觸功能及膠質細胞 - 神經(jīng)元偶聯(lián)【4】。核心亞基 GluA4 在小腦中特異性高表達【5】，并參與上述兩種截然不同的受體類型的構成。然而，關于 GluA4 如何與不同的跨膜AMPAR調節(jié)蛋白（TARPs）組裝成特定的復合物【6】，以及這些不同亞型如何精確分布以支持神經(jīng)元與膠質細胞各自的功能需求，該領域仍存在未解之謎。

近 日， 英國劍橋的醫(yī)學研究委員會（ MRC ）分子生物學實驗室，神經(jīng)生物學部Ingo H. Greger團隊在 Science 雜志上發(fā)表了

Structure and organization of AMPA receptor -TARP complexes in the mammalian cerebellum

研究人員利用特異性識別 GluA4 N 端結構域的納米抗體（ Nb74 ）從小腦突觸體中分離內源性受體，質譜分析證實 GluA4 主要與 GluA2 、 GluA1 以及 TARP 亞基共純化。通過冷凍電鏡結構解析與分類，受體被主要分為兩組：結合四個 TARP 亞基的 “ 八聚體 ” 和僅結合兩個 TARP 亞基的 “ 六聚體 ” 。結構分析顯示， “ 八聚體 ” 主要是包含 GluA2 和 GluA4 亞基的鈣離子不通透受體，其特征是 GluA2 占據(jù) B/D 位點，并結合了四種 I 型 TARP 亞基，這種配置主要介導神經(jīng)元的突觸傳遞。

針對 “ 六聚體 ” 受體的深入解析表明，它們主要是鈣離子通透的 GluA1/A4 異源四聚體，且呈現(xiàn)出獨特的 2:2 化學計量比（ GluA1 和 GluA4 各兩個），并僅在 B'/D' 位點結合兩個 TARP 亞基。研究發(fā)現(xiàn)這些受體特異性地結合 II 型 TARP （主要是 γ7 ），并表現(xiàn)出獨特的 “ 翻轉 / 折疊 ” （ flip/flop ）剪接變體組合以及異源二聚化的 NTD 界面。通過對比小鼠腦切片和 HEK 細胞的電生理記錄，研究證實這種 GluA1/A4 與雙 TARP-γ7 結合的復合物，在動力學和谷氨酸敏感性上完美復現(xiàn)了伯格曼膠質細胞天然 AMPAR 的功能特征。

結構與功能實驗進一步揭示， GluA4 受體具有一個緊湊且穩(wěn)定的 N 端結構域（ NTD ）四聚體界面，這一特征與 GluA2 相似，但顯著區(qū)別于 GluA1 和 GluA3 。研究發(fā)現(xiàn) GluA4 NTD 界面通過 Arg230 和 His233 等關鍵殘基的相互作用得以強化，這種穩(wěn)定的 NTD 結構對于受體在突觸后膜的有效錨定至關重要。海馬腦片電生理實驗表明，破壞 GluA4 NTD 界面的關鍵殘基會顯著降低突觸傳遞效率，證明 GluA4 能夠像 GluA2 一樣，通過其獨特的 NTD 結構特征來競爭并占據(jù)突觸位點。

綜上所述，該研究闡明了小腦中兩種主要的GluA4受體復合物的分工：神經(jīng)元利用GluA2/A4八聚體與I型TARP結合以介導主要傳入信號，而膠質細胞則利用GluA1/A4六聚體與II型TARP結合以調節(jié)鈣離子信號。GluA4 亞基通過其緊湊的 NTD 結構，在兩種細胞類型中均有效地促進了受體的突觸遞送與錨定。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了受體亞基化學計量、 TARP 亞型選擇與細胞功能之間的精確對應關系，也為理解突觸傳遞及膠質細胞 - 神經(jīng)元相互作用的分子機制提供了堅實的結構基礎。

https://doi.org/10.1126/science.aeb3577

制版人： 十一

參考文獻

1. K. B. Hansen, L. P. Wollmuth, D. Bowie, H. Furukawa, F. S. Menniti, A. I. Sobolevsky, G. T. Swanson, S. A. Swanger, I. H. Greger, T. Nakagawa, C. J. McBain, V. Jayaraman, C.-M. Low, M. L. Dell’Acqua, J. S. Diamond, C. R. Camp, R. E. Perszyk, H. Yuan, S. F. Traynelis, Structure, Function, and Pharmacology of Glutamate Receptor Ion Channels.Pharmacol. Rev.73, 1469–1658, (2021). doi:10.1124/pharmrev.120.000131

2. R. A. Nicoll, A Brief History of Long-Term Potentiation.Neuron93, 281–290 (2017). doi:10.1016/j.neuron.2016.12.015

3. Cathala, L. et al. Changes in synaptic structure underlie the developmental speeding of AMPA receptor-mediated EPSCs.Nat. Neurosci.8, 1310–1318 (2005)

4. Burnashev, N. et al. Calcium-permeable AMPA-kainate receptors in fusiform cerebellar glial cells.Science256, 1566–1570 (1992).

5. Schwenk, J. et al. Regional diversity and developmental dynamics of the AMPA-receptor proteome in the mammalian brain.Neuron84, 41–54 (2014).

6. Menuz, K. et al. TARP redundancy is critical for maintaining AMPA receptor function.J. Neurosci.28, 8740–8746 (2008).

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