新一代單原子血管支架

在能源與生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，單原子催化劑因其極高的金屬利用率和催化活性備受矚目。然而，如何大規(guī)模、穩(wěn)定且均一地生產(chǎn)這類催化劑，一直是制約其實(shí)際應(yīng)用的關(guān)鍵瓶頸。傳統(tǒng)的制備方法往往面臨過程復(fù)雜、成本高昂、高溫?fù)p傷基底材料以及難以精確控制原子負(fù)載與分散等諸多挑戰(zhàn)。

近日，天津大學(xué)張曉東教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種通用、可擴(kuò)展且可持續(xù)的合成策略，用于大規(guī)模制備高穩(wěn)定性、低成本的單原子催化劑。他們結(jié)合量子化學(xué)與機(jī)器學(xué)習(xí)，從超過1.9萬種可能的原子活性結(jié)構(gòu)中篩選出最佳候選，并利用離子輻照技術(shù)，在1小時(shí)內(nèi)即可在NiTi基底上制備出面積達(dá)200平方厘米的單原子催化劑層。其中，雙金屬CoV和PtCu單原子催化劑展現(xiàn)出超越天然酶的生物催化活性，且能穩(wěn)定保持長達(dá)4年。將這些催化劑嵌入NiTi血管支架后，能夠通過持續(xù)的多酶催化作用清除過量的氮化物和氧化物，有效保護(hù)血管免受損傷。植入3個(gè)月后，使用該支架的血管尺寸可達(dá)普通NiTi支架的三倍，接近健康血管水平。這一策略有望擴(kuò)展到其他需要高可持續(xù)性和生物活性的生物醫(yī)學(xué)設(shè)備中。相關(guān)論文以“Scalable synthesis of sustainable single-atom catalysts for vascular healing”為題，發(fā)表在Nature Sustainability上。

研究的起點(diǎn)是一個(gè)智能化的篩選過程。如圖1所示，團(tuán)隊(duì)首先結(jié)合密度泛函理論與機(jī)器學(xué)習(xí)，對NiTi表面可能的單原子催化活性進(jìn)行兩階段篩選。第一階段模擬了單原子金屬與抗氧化測試分子ABTS之間的異質(zhì)結(jié)結(jié)構(gòu)，通過預(yù)測表面電位，初步篩選出可能提升抗氧化能力的金屬。第二階段則聚焦于化學(xué)鍵的電子結(jié)構(gòu)特性。研究人員構(gòu)建了一個(gè)自動(dòng)編碼器作為特征提取器，將模擬的化學(xué)鍵圖像轉(zhuǎn)換為無損的“原子間基因組”代碼，再通過多層感知器預(yù)測其清除ABTS的效率。模型預(yù)測與實(shí)際測量結(jié)果高度吻合，成功從海量可能性中鎖定了PtCu、CoV等潛力組合。

圖1 | 機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)合DFT篩選NiTi表面的單原子催化劑。 a，異質(zhì)結(jié)構(gòu)示意圖：頂部為異質(zhì)結(jié)構(gòu)配置，底部為NiTi基底。 b，第一階段模型：用于異質(zhì)結(jié)構(gòu)-NiTi異質(zhì)結(jié)的近似肖特基模型及其能帶結(jié)構(gòu)。 c，受單一原子金屬影響的預(yù)測表面電位。 d,e，第二階段模型：由自動(dòng)編碼器建模的特征基礎(chǔ)設(shè)施；由多層感知器建模的屬性預(yù)測器。 f，單原子與NiTi基底之間金屬鍵的選定化學(xué)鍵圖。 g，自動(dòng)編碼器的損失曲線。 h，多層感知器的損失曲線。 i，實(shí)驗(yàn)與預(yù)測的ABTS清除率散點(diǎn)圖。 j，基于化學(xué)鍵的每種摻雜元素組合的預(yù)測性能。

篩選出的藍(lán)圖通過先進(jìn)的離子輻照技術(shù)變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。圖2展示了這種通用且可大規(guī)模生產(chǎn)的單原子催化劑制備方案。該方法能在真空環(huán)境中，將不同金屬原子精確注入NiTi等基底表面，形成負(fù)載密度高、深度可控（約20-30納米）的單原子層。高分辨電鏡和元素分析證實(shí)，Pt、Cu等原子以單原子形式無序地占據(jù)在NiTi晶格中，形成了豐富的異質(zhì)金屬鍵和電子轉(zhuǎn)移，這為其高催化活性奠定了基礎(chǔ)。

圖2 | 單原子催化劑的通用設(shè)計(jì)。 a，單原子催化劑大規(guī)模生產(chǎn)示意圖。 b，PtCu、CoV、CoMn和VMn單原子催化劑的AC-HAADF-STEM圖像。 c，單原子層深度約為20-30納米的AC-HAADF-STEM圖像。 d，嵌入NiTi合金的二維PtCu單原子催化劑局部放大圖。 e，PtCu近表面的放大AC-HAADF-STEM圖像。 f,g，三維原子結(jié)構(gòu)的水平與垂直截面示意圖。 h，沿選定區(qū)域的灰度分析。 i，PtCu的EELS分析。 j，從注入層到表面的Ti L邊EELS光譜。

催化劑的性能驗(yàn)證結(jié)果令人振奮。如圖3所示，在22種制備的單原子催化劑中，PtCu和CoV在抗氧化、過氧化物酶樣、過氧化氫酶樣及NADH氧化酶樣活性方面表現(xiàn)最為全面和優(yōu)異，其活性遠(yuǎn)超此前報(bào)道的一些納米酶，甚至是天然抗氧化劑Trolox的六倍。尤為關(guān)鍵的是，這些催化劑的活性在長達(dá)4年的時(shí)間里保持穩(wěn)定，而天然酶的活性在短短數(shù)天內(nèi)就會(huì)顯著下降。此外，嵌入PtCu和CoV的支架表面親水性增強(qiáng)，能顯著抑制血小板粘附和纖維蛋白原吸附，展現(xiàn)出良好的血液相容性和抗血栓特性。

圖3 | 單原子催化劑的生物催化及表面特性。 a，單原子催化劑的金屬元素。黃色高亮為主體金屬，藍(lán)色為嵌入金屬。 b，22種單原子催化劑生物催化活性的綜合比較。 c，PtCu、CoV、VMn和CoMn存在下抗氧化活性的時(shí)間依賴性研究。 d，長達(dá)4年的長期生物催化穩(wěn)定性。 e，單原子催化劑活性與金屬嵌入元素成本的關(guān)系。 f,g，不同單原子催化劑表面血小板粘附的SEM圖像及定量結(jié)果。 h，單原子催化劑親水性內(nèi)角圖像。 i，通過ELISA檢測的單原子催化劑對人血漿纖維蛋白原的吸附。

如此卓越性能的奧秘在于其獨(dú)特的原子結(jié)構(gòu)。圖4通過理論計(jì)算揭示了PtCu和CoV的催化機(jī)制。在CoV表面，V原子中心負(fù)責(zé)高效催化H?O?分解為H?O和O?（過氧化氫酶樣活性）；而在PtCu表面，Pt和Cu位點(diǎn)的協(xié)同作用則更利于催化H?O?分解為H?O（過氧化物酶樣活性）。計(jì)算顯示，與純NiTi表面相比，這些單原子活性中心顯著降低了關(guān)鍵反應(yīng)步驟的能量壁壘，從而實(shí)現(xiàn)了更高的催化效率。

圖4 | 單原子催化劑的DFT計(jì)算。 a-d，CoV和PtCu原子結(jié)構(gòu)示意圖及其近表面生物催化過程示意圖。 e,f，CoV的過氧化氫酶樣過程及PtCu的過氧化物酶樣過程的催化路徑示意圖。

研究成果最終在動(dòng)物模型中接受了檢驗(yàn)。如圖5所示，在大鼠和兔子的頸動(dòng)脈損傷模型中，植入CoV和PtCu單原子支架的血管表現(xiàn)出卓越的愈合效果。與裸NiTi支架或商用藥物洗脫支架相比，單原子支架能有效抑制平滑肌細(xì)胞過度增生，促進(jìn)功能性內(nèi)皮細(xì)胞的覆蓋，從而顯著減少新生內(nèi)膜增厚和血管再狹窄。植入5個(gè)月后，單原子支架組的血流速度仍保持良好，且其生物催化活性在體內(nèi)一年內(nèi)未見衰減。

圖5 | 嵌入單原子催化劑的支架抑制頸動(dòng)脈再狹窄。 a，大鼠頸動(dòng)脈α-SMA和CD31表達(dá)的免疫熒光染色圖。 b，支架植入后第28天的相應(yīng)定量分析。 c，新生內(nèi)膜厚度、面積及狹窄率的量化分析。 d，不同時(shí)間點(diǎn)支架植入動(dòng)脈的代表性彩色多普勒圖像。 e，各組動(dòng)物的收縮期峰值流速比值。 f，藥物洗脫支架、PtCu和CoV支架隨時(shí)間變化的生物活性。

除了優(yōu)異的生物性能，該技術(shù)在經(jīng)濟(jì)和可持續(xù)性上也優(yōu)勢明顯。圖6的技術(shù)經(jīng)濟(jì)分析表明，單原子催化劑所需的金屬原料（除貴金屬Pt外）來源廣泛、成本低廉，且制備過程僅需約3小時(shí)，遠(yuǎn)快于藥物洗脫支架等傳統(tǒng)工藝。制備的支架可回收再利用，即使在100℃高溫下催化活性也保持穩(wěn)定，展現(xiàn)出強(qiáng)大的環(huán)境適應(yīng)性和可持續(xù)性潛力。

圖6 | 單原子支架的技術(shù)經(jīng)濟(jì)分析。 a，單原子支架技術(shù)經(jīng)濟(jì)示意圖。 b，單原子支架的循環(huán)使用性。 c，單原子支架從體內(nèi)植入取出后的循環(huán)使用性。 d，PtCu、CoV和天然酶的過氧化物酶樣活性隨溫度的穩(wěn)定性。 e，地球上單原子催化劑所含金屬礦石的豐度。 f，鉑、銅、銀、鐵、鈷、釩、鉻、錳、紫杉醇和雷帕霉素每克的市場價(jià)格。 g，單原子支架、藥物洗脫支架和外泌體洗脫支架的生產(chǎn)時(shí)間。

總之，這項(xiàng)工作成功開發(fā)出兼具可大規(guī)模生產(chǎn)、可持續(xù)生物活性和原子級可調(diào)特性的新一代單原子血管支架。PtCu和CoV支架展現(xiàn)出媲美甚至超越天然酶的多種氧化還原酶樣活性和抗氧化性能，其生物催化活性可長期穩(wěn)定維持，突破了傳統(tǒng)表面工程支架效力短暫的局限。通過持續(xù)、穩(wěn)定的多酶催化過程，這些支架能有效抑制血栓形成、促進(jìn)血管修復(fù)。這一創(chuàng)新設(shè)計(jì)為血管治療乃至更廣泛的生物醫(yī)學(xué)植入器械領(lǐng)域，提供了持久、多功能且可擴(kuò)展的解決方案，為未來開發(fā)可持續(xù)生物材料和器件奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。