編者按：近年來，合成致死作為一種獨特的精準治療策略，在抗癌領(lǐng)域得到廣泛關(guān)注與應(yīng)用。目前，已有數(shù)款基于該機制的抗癌藥物獲得全球監(jiān)管機構(gòu)批準上市，為癌癥患者提供了個體化靶向治療選擇；此外更多基于合成致死效應(yīng)的研發(fā)管線正在涌現(xiàn)。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進癌癥等疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

我們的細胞如同一座精密的工廠，遺傳物質(zhì)就是工廠的藍圖，指導(dǎo)著細胞中的蛋白質(zhì)生產(chǎn)等活動。其中，基因組穩(wěn)定性是保護藍圖不被破壞的關(guān)鍵，不僅維持了DNA在復(fù)制過程中的準確性，還能保護細胞免受內(nèi)外刺激的損傷。一旦基因組穩(wěn)定性受損，細胞可能失控并快速分裂，逃避細胞內(nèi)的質(zhì)量控制和免疫監(jiān)視機制，最終發(fā)展為癌癥。

細胞周期的精確運行依賴于一套高度協(xié)調(diào)的激酶調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其中，Polo樣激酶（PLKs）在中心粒復(fù)制、紡錘體組裝、有絲分裂及胞質(zhì)分裂等關(guān)鍵環(huán)節(jié)中發(fā)揮核心作用。作為PLK家族的一員，PLK4是中心粒復(fù)制的關(guān)鍵調(diào)控因子，負責確保每一輪細胞分裂中，中心粒的準確復(fù)制。一旦這一過程出現(xiàn)紊亂，就會引發(fā)基因組不穩(wěn)定和細胞周期紊亂，最終可能引發(fā)腫瘤。

在多種惡性腫瘤中，PLK4常常異常高表達，并與腫瘤進展加快、轉(zhuǎn)移、化療耐藥以及不良預(yù)后密切相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)使PLK4成為潛在的癌癥治療靶點。

圖片來源：123RF

值得一提的是，有研究揭示了PLK4的合成致死效應(yīng)，進一步突顯該靶點的治療價值。在泛素連接酶TRIM37擴增型腫瘤（如部分神經(jīng)母細胞瘤和乳腺癌）中，抑制PLK4會導(dǎo)致中心粒耗竭，并誘發(fā)顯著的合成致死效應(yīng)。

具體來說，在PLK4被抑制后，腫瘤細胞能否順利組裝非中心體型紡錘體，與TRIM37的表達水平密切相關(guān)。當TRIM37表達較低時，非中心體型紡錘體的組裝效率高，細胞即使缺乏中心粒，仍能完成有絲分裂并維持增殖；相反，在TRIM37高表達的情況下，非中心體紡錘體的組裝受到抑制，細胞容易有絲分裂失敗，最終導(dǎo)致增殖停滯甚至細胞死亡。

這一機制解釋了為何TRIM37高表達的腫瘤對PLK4抑制劑高度敏感，也為實現(xiàn)腫瘤選擇性殺傷提供了新的思路�；赑LK4在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用，近年來一系列研究持續(xù)推進PLK4抑制劑的研發(fā)。

圖片來源：123RF

近日，一項研究篩選并優(yōu)化出一款新型PLK4抑制劑。在細胞水平的研究中，該化合物表現(xiàn)出較低的清除率以及良好的選擇性。在神經(jīng)母細胞瘤模型中，該抑制劑能夠顯著抑制腫瘤細胞的生長。

動物實驗結(jié)果進一步驗證了其治療潛力。藥代動力學數(shù)據(jù)顯示，該化合物在體內(nèi)具有良好的暴露水平和穩(wěn)定性。連續(xù)給藥后，神經(jīng)母細胞瘤異種移植小鼠模型中出現(xiàn)明顯的腫瘤消退現(xiàn)象，且整體耐受性良好。這些實驗結(jié)果為后續(xù)體內(nèi)研究和臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

隨著對PLK4生物學功能和合成致死機制認識的不斷加深，以及相關(guān)抑制劑的持續(xù)優(yōu)化和臨床研究的推進，PLK4靶向治療有望為精準腫瘤學提供新的治療策略，并為改善特定腫瘤患者的預(yù)后帶來新機遇。

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)到朋友圈，謝絕轉(zhuǎn)載到其他平臺。如有開設(shè)白名單需求，請在“學術(shù)經(jīng)緯”公眾號主頁回復(fù)“轉(zhuǎn)載”獲取轉(zhuǎn)載須知。其他合作需求，請聯(lián)系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。