想象嗅覺系統(tǒng)像一個氣味地圖，不同氣味激活地圖上不同位置的神經(jīng)元。研究發(fā)現(xiàn)，這些區(qū)域的抑制信號強弱不同，幫助大腦更精準地區(qū)分氣味。

2025年12月16日，西弗吉尼亞大學生物系Andrew M. Dacks在Nature communications發(fā)表：Differential modulation of feedforward inhibition reflects topographic organization in the olfactory system，揭示了前饋抑制的差異性調(diào)控反映了嗅覺系統(tǒng)中的拓撲組織結(jié)構(gòu)。

作者在果蠅嗅覺系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了一種新穎的調(diào)控方式：一類腹側(cè)投射神經(jīng)元（v-PNs）的細胞同時表達多種5-羥色胺受體，且不同神經(jīng)元擁有不同的受體組合。雖然這些神經(jīng)元在初級嗅覺區(qū)（嗅小球）的接收區(qū)域有重疊，但它們的輸出軸突卻分別投向高級腦區(qū)中不同的目標區(qū)域，連接不同的下游神經(jīng)元。更重要的是，5-羥色胺會根據(jù)每類v-PN所表達的受體組合，對其氣味反應產(chǎn)生特異性調(diào)節(jié)。這說明，5-羥色胺并非一刀切地影響整個嗅覺系統(tǒng)，而是精準調(diào)控不同嗅覺通路，實現(xiàn)對多種氣味信息的差異化處理。

圖一 5-羥色胺受體共表達實現(xiàn)嗅覺神經(jīng)元的差異化調(diào)控

作者發(fā)現(xiàn)，果蠅嗅覺系統(tǒng)中的兩類神經(jīng)元v-PNs 和 lv-PNs雖然都表達全部五種5-羥色胺（5-HT）受體，但它們的受體組合方式并不隨機，而是有特定規(guī)律。

結(jié)果：

通過精細的遺傳標記實驗，作者發(fā)現(xiàn)：大多數(shù)5-HT受體在這些神經(jīng)元中是共表達的，也就是說，一個神經(jīng)元常常同時攜帶多種受體；唯獨 5-HT2A 幾乎不與其他受體（如5-HT2B或5-HT7）一起出現(xiàn)，可能因為它本身表達量就很低；v-PNs 更常共表達 5-HT1A + 5-HT2B/7（約30%），而 lv-PNs 則更傾向于 5-HT1B + 5-HT2B/7（最高達40%）。由于 v-PNs 和 lv-PNs 分別連接到大腦中不同的高級嗅覺區(qū)域，這種差異化的受體組合意味著：5-羥色胺能根據(jù)不同神經(jīng)元的“受體配方”，精準調(diào)節(jié)各自通路的活動。總之，不是所有神經(jīng)元對5-羥色胺的反應都一樣，它們靠不同的受體組合“聽懂”不同的調(diào)控指令，從而實現(xiàn)對復雜氣味信息的精細處理。

圖二 5-HT7標記獨立嗅覺通路，其余受體共享重疊輸入

為探究5-HT受體表達是否與嗅覺神經(jīng)元的輸入特異性相關(guān)，作者分析了表達不同5-HT受體的v-PNs和lv-PNs在觸角葉中支配的嗅小球模式。

結(jié)果：

利用多色翻轉(zhuǎn)標記技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)：表達 5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A 和 5-HT2B 的神經(jīng)元在嗅小球支配上高度重疊，說明它們接收相似的氣味輸入；而 表達5-HT7 的神經(jīng)元則顯著不同，其支配的嗅小球組合明顯區(qū)別于其他四類。層次聚類分析進一步證實，單個腦樣本中5-HT7 標記的神經(jīng)元傾向于聚集成獨立簇，而其余四種受體的樣本則混合在一起。這些結(jié)果表明，在五種5-HT受體中，5-HT7 可能調(diào)控一條相對獨立的嗅覺通路，而其他受體則共同作用于功能重疊的環(huán)路，從而支持5-HT通過受體組合實現(xiàn)對不同氣味信息的差異化調(diào)控。

圖三 5-HT通過不同受體差異調(diào)控分離的嗅覺通路

為探究5-HT是否根據(jù)受體類型對不同v-PNs亞群產(chǎn)生差異化調(diào)控，作者篩選出兩個符合嚴格標準的驅(qū)動品系：R24H08 和 R86G06。二者均具備 Gal4 和 LexA 版本且主要在AL和LH中標記 v-PNs。

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結(jié)果：

R24H08 標記約5個 v-PNs，密集支配 VC2、DC3和VL2a 嗅小球，軸突投射至 LH 的腹內(nèi)側(cè)區(qū)域；而 R86G06 也標記約5個 v-PNs，但稀疏支配20多個嗅小球（僅VC2與R24H08重疊），投射至LH的背內(nèi)側(cè)區(qū)域，表明兩組神經(jīng)元在AL輸入和LH輸出上基本不重疊。進一步通過遺傳交叉和 mRNA 熒光原位雜交驗證，發(fā)現(xiàn) R24H08 的 v-PNs 僅表達5-HT1A和5-HT1B受體，而R86G06的v-PNs僅表達5-HT7受體。因此，這兩個品系可精準用于比較 5-HT 通過不同受體對功能分離的嗅覺通路產(chǎn)生的特異性調(diào)控效應。

圖四 內(nèi)源性5-羥色胺對腹側(cè)投射神經(jīng)元的氣味誘發(fā)反應具有差異性調(diào)控作用

為探究內(nèi)源性5-HT對不同v-PN亞群的調(diào)控作用，作者選用苯甲醛作為共同氣味刺激，因其能同時激活R24H08和R86G06驅(qū)動品系標記的v-PNs，從而排除氣味特異性環(huán)路差異的干擾。作者在雙光子鈣成像記錄v-PN活動的同時，光遺傳激活CSDns以模擬內(nèi)源性5-HT釋放?；谑荏w特性R24H08 v-PNs表達抑制性的5-HT1A/1B受體，而R86G06 v-PNs表達興奮性的5-HT7受體，作者預測5-HT會抑制前者、增強后者。

結(jié)果：

激活CSDns幾乎使R86G06 v-PNs對苯甲醛的反應幅度翻倍，而對R24H08 v-PNs僅產(chǎn)生輕微且不顯著的抑制（可能因其本身對苯甲醛反應較弱）；更重要的是，單獨激活CSDns即可引發(fā)R86G06 v-PNs的短暫興奮，但對R24H08 v-PNs無此效應。這些結(jié)果表明，內(nèi)源性5-HT通過不同受體對功能分離的嗅覺通路實施方向相反的差異化調(diào)控。

綜上所述，5-羥色胺通過在同類型嗅覺神經(jīng)元中差異表達受體，實現(xiàn)對不同氣味通路的精準、雙向調(diào)控。這表明細胞內(nèi)部的分子異質(zhì)性是大腦靈活調(diào)節(jié)感知的關(guān)鍵機制，為理解神經(jīng)調(diào)制的精細性和相關(guān)腦疾病的環(huán)路基礎提供了新視角。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-66107-x

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