上海
編者按：
BRAFV600突變是多種惡性腫瘤的重要驅(qū)動(dòng)因素。為了進(jìn)一步提升現(xiàn)有BRAF抑制劑的臨床應(yīng)用范圍，基于蛋白降解技術(shù)的BRAF靶向策略正成為新的研究方向。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴，推進(jìn)癌癥等各類疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。
MAPK通路作為一條經(jīng)典細(xì)胞信號(hào)通路，在調(diào)控細(xì)胞發(fā)育、分化、增殖與死亡等核心生物學(xué)過程中發(fā)揮著重要作用。在這條通路中，RAF家族蛋白位于起始的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是連接上下游激酶的重要樞紐。
在正常生理狀態(tài)下，RAF的活性受到精確調(diào)控。然而，在腫瘤細(xì)胞中，這一信號(hào)傳導(dǎo)鏈條經(jīng)常被“篡改”。特別是RAF家族蛋白家中的BRAF，其特定突變（如最常見的V600位點(diǎn)突變）可導(dǎo)致MAPK通路持續(xù)異常激活，從而驅(qū)動(dòng)細(xì)胞不受控制地增殖。
正因其顯著的致癌作用，
BRAF突變廣泛存在于黑色素瘤、甲狀腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌及肺癌等多種惡性腫瘤中，已成為當(dāng)前腫瘤靶向治療的熱門靶點(diǎn)。
近年來，已有數(shù)款針對(duì)
BRAFV600突變的抑制劑陸續(xù)獲批上市，在黑色素瘤等腫瘤治療中展現(xiàn)出顯著療效。
圖片來源：123RF
不過，現(xiàn)有的BRAF抑制劑也面臨著一些挑戰(zhàn)：它們的腦組織滲透性普遍較弱，而
BRAFV600突變腫瘤患者在疾病進(jìn)展過程中常伴隨腦轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致此類藥物在該臨床情境下療效有限。此外，由于RAF蛋白在不同組織中的生物學(xué)功能存在差異，部分BRAF抑制劑可能會(huì)誘發(fā)正常組織中的MAPK信號(hào)異常活化，進(jìn)而引起皮疹、關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)。
因此，如何提升腦組織滲透性、降低不良反應(yīng)以及耐藥性，成為進(jìn)一步發(fā)揮BRAF靶向藥物臨床應(yīng)用潛力的方向。
近日，一項(xiàng)研究報(bào)道了一種新型雙功能蛋白降解劑。其通過E3連接酶選擇性降解BRAF V600突變蛋白，阻止了能引發(fā)耐藥性的二聚體的生成。此外，其功能域的設(shè)計(jì)減少了對(duì)正常細(xì)胞中MAPK通路的異常激活，有助于降低不良反應(yīng)。
圖片來源：123RF
在這項(xiàng)研究中，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)了該分子的靶向性，以及在耐藥模型中的抑制活性。在黑色素瘤小鼠模型中，該分子具備良好的腦組織滲透性以及藥物耐受性，能劑量依賴性地抑制腫瘤生長(zhǎng)。在腦轉(zhuǎn)移黑色素瘤模型中，該分子顯著延長(zhǎng)了小鼠的中位生存期。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。
隨著對(duì)耐藥機(jī)制理解的不斷深化以及蛋白降解技術(shù)的成熟，BRAF靶向治療正在迎來新的發(fā)展窗口。未來，隨著更多創(chuàng)新機(jī)制藥物進(jìn)入臨床，期待
BRAFV600突變腫瘤患者將獲得更持久、更安全的治療選擇。
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