近日，美國(guó)加州大學(xué)河濱分校醫(yī)學(xué)院周長(zhǎng)城研究團(tuán)隊(duì)及合作者在Nature Communications發(fā)表了題為

A cholesterol-responsive hepatic tRNA-derived small RNA regulates cholesterol homeostasis and atherosclerosis development

tsRNA是一種新型非編碼小RNA，不像目前研究比較成熟的miRNA小分子，仍處于研究的初始階段，其在人類(lèi)疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用與機(jī)制很少報(bào)道。tsRNA主要來(lái)源于前體tRNA的特異性酶切加工，其形成過(guò)程受到高度調(diào)控，常在應(yīng)激條件下（如炎癥刺激、氧化應(yīng)激、饑餓、缺氧等）增強(qiáng)。該研究利用最近開(kāi)發(fā)的小RNA測(cè)序技術(shù)，PANDORA-seq替代傳統(tǒng)小RNA測(cè)序的方法，篩選出來(lái)在肝臟里面高表達(dá)的谷氨酸t(yī)RNA衍生小RNA， tsRNA-Glu-CTC。該小RNA占肝臟的tsRNA總量的65%。此項(xiàng)研究展示tsRNA-Glu-CTC能夠促進(jìn)膽固醇合成，通過(guò)與成熟固醇應(yīng)答元件結(jié)合蛋白2（SREBP2）蛋白相互作用形成復(fù)合體并結(jié)合到SREBP2的啟動(dòng)子E-Box區(qū)域增強(qiáng)SREBP2 的轉(zhuǎn)錄，SREBP2是一種關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，被稱(chēng)為膽固醇合成的“主調(diào)節(jié)因子”。tsRNA-Glu-CTC 通過(guò)增強(qiáng)SREBP2的轉(zhuǎn)錄活性而啟動(dòng)下游一些列膽固醇合成基因的表達(dá)，如膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶（HMGCR）， PCKS9等。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)tsRNA-Glu-CTC水平升高時(shí)，它會(huì)通過(guò)啟動(dòng)子上的E盒（E box）增強(qiáng)SREBP2的基因表達(dá)活性，然后再通過(guò)SREBP2激活膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶（HMGCR）的基因表達(dá)。因而，tsRNA-Glu-CTC引起膽固醇水平升高并成為動(dòng)脈粥樣硬化疾病的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。

動(dòng)脈粥樣硬化是一種常見(jiàn)且嚴(yán)重的疾病，由膽固醇、脂肪和其他物質(zhì)組成的粘性斑塊在動(dòng)脈中緩慢積聚所致，這種積聚會(huì)使動(dòng)脈變窄，減少富氧血液流向身體組織和器官。在小鼠LDLR敲除模型中，研究人員成功使用反義寡核苷酸來(lái)降低tsRNA-Glu-CTC的水平。這導(dǎo)致小鼠體內(nèi)膽固醇水平降低，減少了由高膽固醇食物引起的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大小。這種治療方法有可能比現(xiàn)有的他汀類(lèi)降膽固醇藥物具有優(yōu)勢(shì)，像PCSK9等降脂藥物一樣減少了他汀類(lèi)藥物對(duì)不同人群引起的副作用，有利于開(kāi)發(fā)更有價(jià)值更安全的臨床降脂藥物。研究人員分析了人類(lèi)血液樣本，發(fā)現(xiàn)tsRNA-Glu-CTC水平升高的人血液膽固醇水平也較高，這表明新發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)機(jī)制在人體生理活動(dòng)中也展示了重要作用。

RNA表觀修飾是另一個(gè)重要的研究方向。通過(guò)新開(kāi)發(fā)的質(zhì)譜階梯互補(bǔ)測(cè)序（MLC-seq）技術(shù)，研究人員解析了內(nèi)源性tsRNA-Glu-CTC的修飾，發(fā)現(xiàn)其在第6位，第19位，和第20位核苷酸有不同的修飾，包括m2G，雙氫尿苷（D）修飾。重要的是，研究人員進(jìn)一步利用提純大量的肝臟內(nèi)源性tsRNA-Glu-CTC用于小鼠處理，與合成的tsRNA-Glu-CTC相比，天然存在的、帶有表觀修飾的tsRNA-Glu-CTC在調(diào)節(jié)膽固醇方面效率更高。 僅需百分之一的劑量就能產(chǎn)生顯著的生物活性。這一發(fā)現(xiàn)暗示了非編碼RNA的表觀修飾在膽固醇代謝中扮演者重要作用，為未來(lái)靶向藥物治療人類(lèi)疾病的研發(fā)提供了建設(shè)性的意義。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67387-z

制版人： 十一

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