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再鼎醫(yī)藥反轉(zhuǎn)了？伴隨著前天公告抗精神分裂明星管線KarXT的獲批，昨天再鼎醫(yī)藥港股大漲6%。使得我們從K線圖上看，再鼎醫(yī)藥終于放量反轉(zhuǎn)了。

再鼎醫(yī)藥作為前一代biotech中l(wèi)icense in模式的代表，曾經(jīng)輝煌過(guò)，到過(guò)一千多億港幣的市值，如今隨著商業(yè)化單品越來(lái)越不及預(yù)期，近兩年來(lái)股價(jià)一直呈現(xiàn)出向下的趨勢(shì)。

從尼拉帕利到艾加莫德，再到如今的KarXT，這次重磅預(yù)期單品的獲批，是否能給再鼎醫(yī)藥帶來(lái)新的希望呢？

01

精神分裂癥與KarXT

精神分裂癥是一種精神障礙，其特征包括幻覺（通常表現(xiàn)為聽到聲音）、妄想、思維和行為紊亂以及情感淡漠。精神分裂癥診斷方面，目前尚無(wú)客觀的診斷測(cè)試；診斷主要依據(jù)觀察到的行為、包括患者自述經(jīng)歷在內(nèi)的精神病史以及其他熟悉患者的人的描述。要做出正式診斷，所描述的癥狀需要持續(xù)至少六個(gè)月（根據(jù)DSM-5）或一個(gè)月（根據(jù)ICD-11）。

精神分裂癥目前機(jī)制上的核心是多巴胺假說(shuō)，該假說(shuō)認(rèn)為，精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀（如幻覺、妄想）與大腦中腦-邊緣系統(tǒng)通路的多巴胺功能過(guò)度活躍有關(guān)。因此，現(xiàn)在的抗精神分裂藥物為多巴胺D2受體阻斷劑：它們能阻斷大腦特定區(qū)域過(guò)高的多巴胺信號(hào)傳導(dǎo)，從而減輕幻覺、妄想等癥狀。

傳統(tǒng)的第一代藥物，例如氯丙嗪，舒必利等，副作用很大，因?yàn)樗鼈冞x擇性不強(qiáng)，會(huì)影響其他正常的多巴胺通路。例如中腦-黑質(zhì)紋狀體通路，這個(gè)通路控制控制運(yùn)動(dòng)。被阻斷后會(huì)引起一個(gè)非常著名的副作用——錐體外系反應(yīng)，它的表現(xiàn)為肌肉僵硬、震顫、坐立不安等。再例如下丘腦-垂體漏斗結(jié)節(jié)通路：該通路調(diào)控催乳素分泌。被阻斷會(huì)導(dǎo)致催乳素水平升高，引起女性閉經(jīng)、溢乳，男性乳房發(fā)育、性功能障礙。

所以有了第二代藥物，例如氯氮平，氯喹酮。它們的核心作用在于在拮抗多巴胺的同時(shí)也拮抗五羥色胺系統(tǒng)。這樣可以大大減少錐體外系反應(yīng)，因?yàn)?-HT2A拮抗可以間接促進(jìn)大腦皮層多巴胺的釋放，部分代償了在紋狀體區(qū)因D2阻斷導(dǎo)致的多巴胺不足，從而保護(hù)了運(yùn)動(dòng)功能。

這大概就是現(xiàn)在精神分裂的治療狀況，一代藥物雖然強(qiáng)效但是副作用大，不過(guò)好處是便宜，所以臨床上還是會(huì)廣泛使用；二代藥物作用稍微溫和，起效稍微慢一些，但是副作用小很多，但也通過(guò)貴一些。

然后我們把鏡頭轉(zhuǎn)向KarXT，KarXT本質(zhì)上是一種復(fù)方制劑，它含有沙諾美林（一種毒蕈堿受體激動(dòng)劑）和托吡氯銨（一種毒蕈堿受體拮抗劑）。其中，沙諾美林是核心活性成分，它與上面所述的多巴胺受體抑制劑機(jī)制有很大不同，是一種乙酰膽堿M1/M4受體激動(dòng)劑。這意味著它能夠選擇性地激活（而不是阻斷）大腦中的M1和M4受體。托吡氯銨是一種外周抗膽堿能藥物，主要作用是阻止沙諾美林在外周器官（如胃腸道）激活M受體，從而減輕外周單技能副作用（如惡心、嘔吐），它基本不進(jìn)入大腦，因此不影響沙諾美林在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。

更加詳細(xì)的機(jī)制筆者這里推薦一篇文章：公眾號(hào)明說(shuō)精神的文章——《新型抗精神病藥Cobenfy作用機(jī)制探索》。

筆者很喜歡里面的比喻：傳統(tǒng)抗精神病藥直接阻斷大腦的多巴胺D2受體，如同“直接拆掉油門踏板”。而沙諾美林的策略是強(qiáng)化大腦自身存在的“剎車系統(tǒng)”，這個(gè)剎車系統(tǒng)就是由毒蕈堿型M4和M1受體介導(dǎo)的。

沙諾美林是個(gè)不錯(cuò)的藥物，最初由禮來(lái)制藥公司和諾和諾德公司合作合成，旨在延緩阿爾茨海默病患者的認(rèn)知衰退。在一項(xiàng)II期研究中（該研究文獻(xiàn)于1997年發(fā)表），阿爾茨海默病患者的認(rèn)知能力顯著改善，同時(shí)幻覺、妄想、多疑和躁動(dòng)等行為癥狀也得到了不錯(cuò)的改善。然而，由于其強(qiáng)烈的膽堿能副作用，使其當(dāng)時(shí)無(wú)法進(jìn)入三期臨床。2012年5月，Karuna以象征性的10萬(wàn)美元首付款（外加里程碑付款和特許權(quán)使用費(fèi)）從禮來(lái)公司獲得了沙諾美林的授權(quán)。這使得Karuna獲得了在全球范圍內(nèi)重新定位該資產(chǎn)的權(quán)利，然后，便有了今天的KarXT。

2022年8月，KarXT公布了首個(gè)3期臨床試驗(yàn)結(jié)果。在252名住院的癥狀性精神分裂癥患者中，為期五周的KarXT治療在減輕陽(yáng)性癥狀（包括精神病或妄想）、陰性癥狀（如冷漠或退縮）以及認(rèn)知功能方面優(yōu)于安慰劑。81%的患者達(dá)到了125毫克沙諾美林和30毫克托吡銨的最大劑量，治療組和安慰劑組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似，例如都沒(méi)有發(fā)生錐體外系反應(yīng)。

2023年12月，Karuna宣布被BMS收購(gòu)；之后，KarXT于2024年9月26日成功上市。

02

KarXT能賣好嗎

根據(jù)《2019年全球疾病負(fù)擔(dān)研究分析》，2019年全球精神分裂癥患者人數(shù)為2360萬(wàn)，較1990年增長(zhǎng)65.85%?？臻g潛力很大是毋庸置疑的，之前有賣的很好的精神疾病類藥物嗎？

例如之前我們所說(shuō)的二代精神分裂藥物奧氮平，它的原研公司為禮來(lái)，首次上市時(shí)間為1996年，在21世紀(jì)頭十年，它曾長(zhǎng)期是全球處方藥市場(chǎng)的“藥王”，創(chuàng)造了驚人的銷售紀(jì)錄。其年銷售額在2008年達(dá)到約51.6億美元的峰值。在其整個(gè)專利生命期內(nèi)（1996-2011年），累計(jì)為禮來(lái)公司帶來(lái)了超過(guò)500億美元的收入。

精神分裂藥物并不是賣不出去，只是有一代精神類藥物集中在2000初上市，并且在2011-2020年面臨了非常大的專利懸崖問(wèn)題，除了奧氮平外，典型的藥物還有阿立哌唑，由日本大冢制藥研發(fā)，其后面不僅獲批了精神分裂癥，還獲批了雙相情感障礙的躁狂和混合發(fā)作與雙相情感障礙的維持治療等。2002年被FDA批準(zhǔn)，阿立哌唑在2014年創(chuàng)造了約93億美元的年銷售峰值。然后2015年，其核心專利到期。

此外，草酸艾司西酞普蘭，它由靈北制藥研發(fā)，2002年獲得FDA批準(zhǔn)，2012年分子核心專利到期，其銷售峰值也達(dá)到了28億美元左右。這些精神類藥物都有著光輝燦爛的歷史，但是目前都已經(jīng)被仿制藥打得抬不起頭。

而根據(jù)insight數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，2015-2025年，全球僅有6款精神類藥物上市，典型的是大冢制藥研發(fā)的座位阿立哌唑的接班藥物布瑞哌唑，但它沒(méi)有再現(xiàn)阿立哌唑的銷售神話，其銷售額在2022年超過(guò)20億美元，之后由于仿制藥沖擊銷售額開始下滑。

除此之外，最近十年之內(nèi)獲批的重磅精神類藥物，不得不提盧美哌隆，盧美哌隆代表了精神分裂癥從“多巴胺中心論”向“血清素-谷氨酸軸調(diào)節(jié)”轉(zhuǎn)變的創(chuàng)新治療策略。它通過(guò)獨(dú)特的5-HT1A部分激動(dòng)與5-HT2A拮抗的協(xié)同作用，在有效控制陽(yáng)性癥狀的同時(shí)，特別針對(duì)了精神分裂癥最致殘且治療手段匱乏的陰性癥狀和認(rèn)知缺陷，下圖為其機(jī)制的總結(jié)。雖然它2023年的銷售額才4.67億美元，但是GlobalData的分析師預(yù)測(cè)，到2031年（強(qiáng)生公司收入模型中最遠(yuǎn)的年份），它的年銷售額將達(dá)到27億美元。

目前現(xiàn)狀如此，此前銷售巔峰的精神類藥物十多年前就遇到了專利懸崖，而最近十年內(nèi)上市的藥物都還處于方興未艾的階段。新一代的精神藥物，正在經(jīng)歷著破繭成蝶的階段。

根據(jù)分析師的預(yù)測(cè)，KarXT的銷售峰值將會(huì)達(dá)到30-50億元。根據(jù)瑞銀的研報(bào)，再鼎醫(yī)藥的風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后預(yù)期收入峰值將達(dá)到7.47億美元。

結(jié)語(yǔ)：再鼎醫(yī)藥輝煌過(guò)，也落魄過(guò)，如今到底這個(gè)KarXT的獲批是不是底，或許還要結(jié)合之后單品放量情況來(lái)看，但我們?cè)谶@次獲批看到了實(shí)實(shí)在在的利好，確實(shí)有助于再鼎重新崛起。

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