編者按：近些年，對細胞內(nèi)蛋白穩(wěn)態(tài)調(diào)控的深入理解，催生了一類創(chuàng)新藥物——靶向蛋白降解（TPD）療法。由于無需直接抑制靶蛋白的活性，這種治療模式有望針對許多以往被認為“不可成藥”的靶點，因而在癌癥等領(lǐng)域成為新藥研發(fā)的熱點方向。今年，TPD領(lǐng)域的前沿研究繼續(xù)迎來多項重要進展，本文將回顧2025年TPD領(lǐng)域多項具有治療前景的前沿突破。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德也長期依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴推進TPD等療法的開發(fā)，加速造福病患。

PROTAC?新前沿

靶向蛋白降解（TPD）療法可通過利用細胞自身的蛋白降解系統(tǒng)，來降解與疾病相關(guān)的靶蛋白。由于無需直接抑制靶蛋白的活性，這種治療模式有望針對許多曾“不可成藥”的靶點，因而成為新藥開發(fā)的熱點領(lǐng)域之一。

在TPD領(lǐng)域中，蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis Targeting Chimeras，簡稱PROTAC?）是具有代表性的技術(shù)之一，它由靶蛋白配體、E3泛素連接酶配體和連接鏈（Linker）三個關(guān)鍵部分組成。當PROTAC?同時結(jié)合目標蛋白和E3連接酶時，E3酶會催化靶蛋白的多泛素化，使其被蛋白酶體識別并降解。

2013年，PROTAC?領(lǐng)域的先驅(qū)——耶魯大學(xué)的Craig Crews教授聯(lián)合創(chuàng)立Arvinas公司，加速了PROTAC?技術(shù)的轉(zhuǎn)化。2019年， Arvinas公司的兩款候選療法首次挺進臨床試驗階段，并于次年獲得臨床概念驗證。

今年8月，美國FDA已受理為Arvinas和輝瑞（Pfizer）聯(lián)合開發(fā)的PROTAC?療法vepdegestrant遞交的新藥申請（NDA），用于治療既往接受過內(nèi)分泌治療、ER+/ HER2-且伴有ESR1突變的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。若獲批，該藥物將成為首個獲美國FDA批準的PROTAC?雌激素受體降解劑。

與此同時，一些研究正在不斷探索增強PROTAC?分子療效的機制，挖掘其治療癌癥和其他疾病的潛力。

不久前，

Nature Biomedical Engineering

的一項研究展示了一種特殊策略，可借助苯丙氨酸類似物來幫助在腫瘤細胞內(nèi)原位組裝PROTAC?分子，降解目標蛋白。實驗結(jié)果顯示，該策略在腫瘤局部合成的PROTAC?分子濃度超過肝臟中濃度的9.4倍，遠超能有效殺死腫瘤細胞的水平；而在其他正常組織中幾乎檢測不到PROTAC?分子。因此，這種策略在增強療效的同時顯著降低系統(tǒng)毒性，有望為腫瘤精準治療提供新工具。

還有一些研究在探索PROTAC?針對不同靶點的應(yīng)用場景。比如發(fā)表于

Nature

期刊的一項研究指出，STAT3蛋白會削弱樹突狀細胞的抗原呈遞、T細胞活化功能，影響免疫檢查點阻斷療法（ICB）的效率，而PROTAC?恰好就能幫助降低STAT3的水平。研究者開發(fā)了兩種靶向STAT3的PROTAC?分子。 這些PROTAC?分子能特異性誘導(dǎo)STAT3蛋白的泛素化降解，激發(fā)樹突狀細胞的抗癌潛能。在腫瘤小鼠實驗中，單獨使用這兩種PROTAC?分子均能有效抑制腫瘤生長，并應(yīng)對ICB治療的耐藥性問題。

另一項發(fā)表在

Molecular Cell

的研究，則設(shè)計了可以靶向NSD3S的PROTAC?分子。NSD3S蛋白水平異常升高時，會引發(fā)癌細胞對PARP抑制劑的耐藥性，從而促進腫瘤的復(fù)發(fā)和進展。在多種前列腺癌模型中，這款PROTAC?能夠有效恢復(fù)腫瘤細胞對抗癌藥物PARP抑制劑的敏感度，為前列腺癌提供了新的聯(lián)合治療思路。

另一項近期研究設(shè)計了一款靶向TG2的新型PROTAC?分子。TG2在包括卵巢癌在內(nèi)的多種腫瘤組織中高表達，可以促進腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。而PROTAC?分子能有效降解TG2蛋白，阻斷癌細胞的遷移。在卵巢癌小鼠中，這類PROTAC?分子有效幫助控制腫瘤體積增長、降低體內(nèi)腫瘤數(shù)量。

除了抗癌，PROTAC?分子還有望在抗衰老等領(lǐng)域發(fā)揮作用。一項發(fā)表于

Nature Aging

的研究就展示了一種新型雙靶點PROTAC?分子753b，其能夠同時降解BCL-xL和BCL-2這兩個關(guān)鍵的抗凋亡蛋白。在代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型中，該分子能有效清除肝臟中的衰老細胞，減少肝臟纖維化，并在MASH驅(qū)動的肝癌模型中抑制腫瘤生長。

分子膠新突破

在TPD領(lǐng)域，分子膠是另一類重要療法類型。分子膠能夠誘導(dǎo)或增強兩個蛋白質(zhì)相互作用，通常通過促使E3泛素連接酶與目標蛋白結(jié)合，觸發(fā)泛素介導(dǎo)的蛋白降解。它也以其小分子特性和獨特的誘導(dǎo)機制得到眾多研究者的關(guān)注。

與PROTAC?不同，分子膠本身不是雙功能分子，而是通過改變蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，間接促成目標蛋白的降解。今年9月，

Nature Biotechnology

的一項研究借助一種新型高通量篩選平臺，篩選出腫瘤驅(qū)動蛋白SKP2的小分子降解劑SKPer1。研究表明，SKPer1屬于新型分子膠降解劑，其作用機制是通過介導(dǎo)SKP2與泛素連接酶STUB1的空間鄰近，引發(fā)SKP2的泛素化降解。SKPer1能高效殺傷表達SKP2的癌細胞系，可以幫助腫瘤模型小鼠抑制腫瘤生長，展現(xiàn)出抗癌潛力。

而當下經(jīng)典的分子膠，如沙利度胺（Thalidomide）及其衍生物可以結(jié)合CRBN（Cereblon）E3泛素連接酶，促使IKZF1/3等轉(zhuǎn)錄因子降解，已經(jīng)用于多發(fā)性骨髓瘤治療。一項發(fā)表于

Science

雜志的研究通過系統(tǒng)探索CRBN的靶點空間，揭示了分子膠誘導(dǎo)的新底物識別規(guī)則。篩選結(jié)果顯示，共有1633種人類蛋白可能與CRBN結(jié)合。這些蛋白覆蓋超過250種結(jié)構(gòu)域和近100種功能類別，其中包含大量傳統(tǒng)上被認為"不可成藥"的靶點，有望大幅拓展分子膠的應(yīng)用范圍。

另外一篇

Science

研究論文介紹了分子膠的另一潛在應(yīng)用場景——治療糖尿病。研究介紹的兩款分子膠能靶向PI3K，后者會引發(fā)胰島素抵抗、高血糖等問題。測試中，兩種分子膠能夠?qū)AS與PI3Kα的結(jié)合穩(wěn)定性提升近千倍，此作用可以安全地降低PI3K信號。體內(nèi)實驗顯示，分子膠能展現(xiàn)出類似胰島素的活性，迅速降低血糖濃度，增強動物的葡萄糖代謝。因此，通過分子膠穩(wěn)定PI3K信號，有望成為一種糖尿病治療新策略。

在癌癥治療方面，今年的一項研究報道了一類新型分子膠，可以靶向轉(zhuǎn)錄因子NRF2——其在多種實體瘤中高度激活，促進腫瘤生長和放化療抵抗。研究顯示，該分子膠能在體外選擇性抑制NRF2活性，并顯著降低基因表達水平。在NRF2依賴的腫瘤模型小鼠中，單獨的分子膠治療就能抑制腫瘤生長，并與化療及放療表現(xiàn)出協(xié)同作用。

更多TPD類型蓄勢待發(fā)

除PROTAC?和分子膠外，更多新型TPD技術(shù)正在推動該領(lǐng)域向更精準、更廣泛的方向發(fā)展。例如，Nature Chemical Biology的一項研究展示了一種基于自噬機制的細胞膜蛋白靶向降解技術(shù)——AUTAB（autophagy-inducing antibody）。該技術(shù)通過將細胞自噬誘導(dǎo)分子與細胞膜蛋白靶點抗體進行共價偶聯(lián)，可以在不依賴額外細胞表面蛋白的情況下，精確觸發(fā)靶點蛋白通過自噬-溶酶體路徑降解。實驗中，AUTAB在多種細胞類型中均可實現(xiàn)靶蛋白的降解，并且僅需低濃度就能發(fā)揮作用。

此外，

Journal of the American Chemical Society (JACS)

雜志還報道了一種新型B細胞選擇性膜蛋白降解嵌合體（SelecTACB）技術(shù)，以進一步解決TPD療法在免疫細胞中缺乏選擇性的難題。在驗證實驗中，研究者選擇CD40作為首個降解靶點，該分子參與B細胞活化和自身免疫發(fā)病。根據(jù)實驗結(jié)果，SelecTACB能快速、有效地降解B細胞系和原代B細胞表面的CD40。SelecTACB平臺還能拓展至其他B細胞表面蛋白，顯示出廣闊的應(yīng)用前景。

圖片來源：123RF

同樣發(fā)表在

JACS

雜志的另一項研究則提出了葉酸受體靶向降解嵌合體（FRTAC）的技術(shù)。該平臺能夠高效靶向降解膜蛋白，展現(xiàn)出良好的癌癥治療應(yīng)用前景。例如，研究設(shè)計的FRTAC分子能夠通過降解EGFR來阻斷相關(guān)信號通路，顯著抑制癌細胞的增殖；另一種FRTAC分子則可以靶向降解PD-L1，增強T細胞對腫瘤細胞的殺傷能力。

以上這些新類型技術(shù)都展示了TPD領(lǐng)域在疾病治療領(lǐng)域的巨大應(yīng)用前景。

一體化CRDMO模式助力TPD療法研發(fā)

長期以來，藥明康德支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力突破性療法加速研發(fā)進程、早日惠及患者。

在靶向蛋白降解療法的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化歷程中，藥明康德長期參與，為合作伙伴提供一體化賦能。在PROTAC?剛剛起步時，藥明康德就開始布局相關(guān)能力和技術(shù)，搭建了集發(fā)現(xiàn)、合成、分析純化和測試等能力于一體的一體化賦能平臺，助力全球合作伙伴高效推進藥物從早期發(fā)現(xiàn)到臨床試驗階段。伴隨著新型靶向蛋白降解技術(shù)的持續(xù)涌現(xiàn)，藥明康德緊跟科學(xué)前沿，迅速構(gòu)建相關(guān)技術(shù)平臺，如今能力已涵蓋PROTAC?、分子膠、AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC、PHICS以及DAC等主要分子類型。

展望未來，藥明康德將繼續(xù)依托一體化、端到端CRDMO平臺，助力全球合作伙伴解鎖靶向蛋白降解的更多可能，為癌癥和其他疾病患者帶來新的希望。

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