撰文 | 風(fēng)

腸道菌群是機(jī)體免疫和代謝的重要調(diào)控因素。研究表明腸道菌群在妊娠期間發(fā)生明顯改變，且腸道菌群不僅影響母體代謝也參與調(diào)節(jié)胎盤(pán)血管形成【1】。母體菌群失調(diào)和胃腸道疾病與多種妊娠并發(fā)癥相關(guān)，例如流產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體重和子癇前期【2】。在妊娠過(guò)程中，母體免疫系統(tǒng)會(huì)發(fā)生改變以避免對(duì)半同種異體的胎兒產(chǎn)生排斥，這一過(guò)程部分依賴于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells， Tregs ）等多種細(xì)胞介導(dǎo)的免疫耐受（詳 見(jiàn)BioArt報(bào)道： ； ； ； ）。母胎免疫耐受的破壞是流產(chǎn)和早產(chǎn)的重要原因，然而，腸道菌群在調(diào)控母胎免疫耐受中的作 用尚未明確。此外，I型和II型干擾素（IFN）有助于子宮螺旋動(dòng)脈重塑以支持胎盤(pán)形成，并保護(hù)母體和胎兒免受病原體侵害【3】。然而，過(guò)多的IFN反應(yīng)可能引發(fā)抗胎兒T細(xì)胞反應(yīng)，導(dǎo)致胎兒吸收，這可能是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等自身免疫性疾病患者妊娠結(jié)局不良風(fēng)險(xiǎn)增高的原因【4】。同樣，母體免疫激活（如感染）導(dǎo)致的IL-17產(chǎn)生可能破壞胎兒大腦發(fā)育，并影響胎兒腸道干細(xì)胞特性，增加其成年后自身免疫性疾病的易感性【5】。然而，母胎界面中母體IL-17反應(yīng)在穩(wěn)態(tài)條件下的調(diào)控機(jī)制仍不明確。

202 6 年 12 月 17 日 ， 美國(guó)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院 Melody Y. Zeng 團(tuán)隊(duì) 在 Cell 雜志 在線 發(fā)表題為 Gut microbiota promotes immune tolerance at the maternal-fetal interface 的 研究文章 。 該研究揭示孕期存在的腸道-胎盤(pán)免疫軸，腸道菌群通過(guò)色氨酸代謝調(diào)控MDSCs和ROR γ t+Treg抑制IFN γ 和IL-17A反應(yīng)維持母胎免疫耐受，為治療反復(fù)流產(chǎn)和改善妊娠結(jié)局提供新的途徑 。

首先，作者使用無(wú)菌小鼠和抗生素處理證實(shí)腸道菌群紊亂引起母胎免疫耐受的缺陷，表現(xiàn)為胎兒吸收增加、出生仔鼠變小以及血漿和羊水抗胎兒抗體水平增加。有意思的是，雌性仔鼠更容易在腸道菌群紊亂的環(huán)境中存活。在抗生素處理中，萬(wàn)古霉素而非慶大霉素更能模擬無(wú)菌小鼠表型，提示G + 細(xì)菌在母胎耐受中的作用。CD45.1和CD45.2雜交小鼠揭示胎盤(pán)和子宮浸潤(rùn)的母體免疫細(xì)胞比例占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。scRNA-seq和流式分析顯示腸道菌群紊亂引起胎盤(pán)和子宮免疫細(xì)胞浸潤(rùn)異常，主要表現(xiàn)為 CD4 + IFNγ + T細(xì)胞、CD8 + IFNγ + T細(xì)胞、CD8 + GzmB + T細(xì)胞水平增加 而 CD4 + IL-17A + T細(xì)胞 和骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞（MDSCs，CD11b + Ly6G mid ） 水平降低。 盡管MDSCs數(shù)量降低，但單細(xì)胞測(cè)序分析和流式檢測(cè)顯示菌群紊亂的胎盤(pán)中浸潤(rùn)的MDSCs抗原提呈能力增強(qiáng)；體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)菌群紊亂來(lái)源的MDSCs誘導(dǎo)T細(xì)胞活化和增殖。值得注意的是，作者將無(wú)菌小鼠胎盤(pán)分離的CD8 + T細(xì)胞和MDSCs細(xì)胞過(guò)繼入SPF的E7.5小鼠均能引起胎兒吸收增加，表明這些細(xì)胞均可以導(dǎo)致菌群紊亂引起的母胎耐受缺陷。不僅如此，scRNA-seq和流式分析發(fā)現(xiàn)盡管胎盤(pán)Treg數(shù)量無(wú)差異，但菌群紊亂小鼠胎盤(pán)和子宮 RORγt+Treg 浸潤(rùn)顯著降低。 RORγt+Treg 缺陷也會(huì)導(dǎo)致 CD4 + IL-17A + T細(xì)胞 增加和母胎耐受缺陷。值得注意的是，KikGR小鼠證實(shí)腸道來(lái)源的 RORγt+Treg 可以遷移至子宮。總之，這些數(shù)據(jù)表明 腸道菌群通過(guò)MDSCs和 RORγt+Treg 抑制IFN γ 和IL-17A反應(yīng)維持母胎免疫耐受。

隨后，代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)菌群紊亂小鼠血漿和羊水色氨酸及其代謝產(chǎn)物顯著降低。色氨酸代謝包括5羥色胺代謝、吲哚代謝和犬尿氨酸代謝，其中后兩個(gè)可以通過(guò)芳香烴受體（AhR）促進(jìn)Treg發(fā)育。AhR熒光報(bào)告檢測(cè)證實(shí)菌群紊亂小鼠羊水和血漿AhR激動(dòng)劑顯著降低。此外，吲哚甲醇（I3C）處理可以逆轉(zhuǎn)菌群紊亂引起的母胎免疫耐受缺陷；吲哚乙醛（I3A）可以在體外抑制無(wú)菌小鼠MDSCs的抗原提呈和活化能力。不僅如此，色氨酸代謝的 Lactobacillus murinus 定植也可以改善無(wú)菌小鼠的 母胎免疫耐受?？傊@些數(shù)據(jù)表明 腸道菌群部分通過(guò)芳香烴受體激動(dòng)促進(jìn)母胎免疫耐受。 最后，作者使用公共數(shù)據(jù)分析證實(shí)人反復(fù)流產(chǎn)的蛻膜存在MDSCs抗原提呈能力增強(qiáng)和RORγt+Treg浸潤(rùn)降低以及色氨酸代謝物減少，表明人也存在類似的表型。

綜上所述，這 項(xiàng) 研究 提供腸道菌群紊亂介導(dǎo)母胎免疫耐受缺陷引起小鼠胎兒吸收和人復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)的新證據(jù)。機(jī)制上，腸道菌群紊亂引起吲哚代謝缺陷導(dǎo)致MDSCs和 RORγt+Treg 功能紊亂，進(jìn)而促進(jìn)胎盤(pán)和子宮IFN γ 和IL-17A反應(yīng)引起胎兒吸收和流產(chǎn)，為母胎免疫耐受的建立和維持提供新的理解。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.022

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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