代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（ MASLD ）已成為全球最主要的慢性肝病之一，影響著超過 十 億人口，其疾病譜 可 從單純性肝脂肪變到代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎 ， 最終可進展為肝纖維化、肝硬化甚至肝細胞癌 ，嚴重威脅人類健康 。 遺憾的是， MASLD 相關(guān)肝癌（ MASLD-HCC ）患者 常 因 疾病隱匿且缺乏規(guī)律篩查，確診時多已屆晚期； 且對現(xiàn)有全身性治療（如免疫治療）反應(yīng)不佳， 臨床亟需 尋找新的有效治療 策略。

近日，香港中文大學于君教授團隊在 胃腸肝病學期刊GUT上發(fā)表了題為Targeting cancer stem cells enhancesmultikinaseinhibitor therapy in metabolic dysfunction-associatedsteatoticliver disease-related hepatocellular carcinoma的研究，系統(tǒng)揭示了CD133+腫瘤干細胞在MASLD-HCC發(fā)生發(fā)展中的核心驅(qū)動作用，并創(chuàng)新性地提出靶向CD133聯(lián)合多激酶抑制劑的治療新策略，為這一臨床難題的解決提供了新的干預(yù)方向。

研究 團隊 首先通過多 人群 隊列 分析， 首次發(fā)現(xiàn) CD133 + 細胞在 MASLD-HCC 患者肝癌組織 中顯著 富集， 且 其豐度與腫瘤惡性標志物 呈 正相關(guān)。 在 飲食誘導的 自發(fā)性 MASLD-HCC 小鼠模型中， CD133 的表達水平 在 MASLD 向 HCC 進展過程中呈漸進性升高趨勢。提示 CD133 不僅是 MASLD-HCC 腫瘤 干細胞的 潛在 標志物， 更可能在腫瘤的發(fā)生與進展中 發(fā)揮 關(guān)鍵 作用 。

譜系追蹤（ lineage tracing ）通過在特定條件下誘導報告熒光蛋白的表達，標記同一譜系的細胞及其子代，為目標譜系維持長期、完整的體內(nèi)微環(huán)境，是揭示干細胞 命運決定機制的重要研究手段。 團隊 構(gòu)建 C d 133 遺傳譜系追蹤轉(zhuǎn)基因小鼠 ， 并 在 高脂高膽固醇飲食聯(lián)合果糖飲水誘導的 MASLD-HCC 模型 中 開展研究。與 CD133 - 細胞 , CD133 + 細胞 展現(xiàn)出典型的 腫瘤 干細胞特征， 具體 表現(xiàn)為更強的 體外 自我更新能力 、更顯著的 體內(nèi) 克隆擴增 水平，以及 更高的致瘤 潛能 。單細胞 RNA 測序 進一步揭示 CD133 + 子代細胞在腫瘤進展過程中可克隆擴增為多細胞譜系， 直接證 明 了它們在驅(qū)動腫瘤異質(zhì)性和可塑性中的核心地位 。而小鼠肝細胞特異性過表達 CD133 則 加速 二乙基亞硝胺聯(lián)合膽堿缺乏高脂飲食誘導的 MASLD-HCC 形成 ，證實 CD133 在 MASLD-HCC 腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮著致癌驅(qū)動因子的作用。

機制上， CD133 通過與肌球蛋白重鏈 9 （ MYH9 ）相互作用，促進活性 β- 連環(huán)蛋白的穩(wěn)定，從而持續(xù)激活對 腫瘤 干細胞表型及致瘤潛能至關(guān)重要的 Wnt /β- 連環(huán)蛋白信號通路。相應(yīng)的，敲低 MYH9 可阻斷 CD133 對 Wnt /β- 連環(huán)蛋白通路的誘導作用。

在轉(zhuǎn)化 應(yīng)用 方面， 團隊采用選擇性白喉毒素 （ DT ） 受體系統(tǒng)靶向清除 CD133 + 譜系干細胞群 ，能顯著增強 MASLD-HCC 對多激酶抑制劑（索拉非尼與侖伐替尼）的敏感性。此外，通過納米顆粒遞送小干擾 RNA 靶向 CD133 （ VNP-siCD133 ） ，聯(lián)合索拉非尼治療能在皮下及原位 MASLD-HCC 小鼠模型中協(xié)同誘導腫瘤消退。

該研究闡明 CD133 + 腫瘤 干細胞通過 MYH9 激活 Wnt /β-catenin 信號通路，從而促進 MASLD-HCC 的發(fā)展，其可作為治療靶點，為改善多激酶抑制劑耐藥提供了 具有 臨床轉(zhuǎn)化 前景 的聯(lián)合治療新策略。

香港中文大學于君教授為該研究的通訊作者，潘雅斯博士為第一作者。

https://doi.org/10.1136/gutjnl-2025-336527

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