撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

腎素（Renin）的合成與釋放，是控制體液穩(wěn)態(tài)的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的限速步驟。RAAS 的一個(gè)主要激活因素是腎臟灌注壓的降低，這表明腎臟機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)與腎素之間存在關(guān)聯(lián)。然而，腎臟中機(jī)械力傳感器的身份，及其對(duì)RAAS的生理意義仍不清楚。

近日，諾貝爾獎(jiǎng)得主、斯克里普斯研究所Ardem Patapoutian教授團(tuán)隊(duì)在Cell期刊發(fā)表了題為：Renal PIEZO2 is an essential regulator of renin 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，腎素譜系細(xì)胞中陽(yáng)離子通道PIEZO2的缺失，會(huì)通過(guò)升高腎素水平導(dǎo)致 RAAS 失調(diào)。該研究觀察到 PIEZO2 在產(chǎn)腎素的球旁細(xì)胞中表達(dá)，并且對(duì)其體內(nèi)鈣動(dòng)力學(xué)是必需的。腎素譜系細(xì)胞中的 PIEZO2 缺陷會(huì)驅(qū)動(dòng)依賴(lài)腎素和 MAS 受體的腎小球?yàn)V過(guò)率偏高，并在急慢性血容量挑戰(zhàn)期間調(diào)節(jié) RAAS。這項(xiàng)研究確定了 PIEZO2 是體內(nèi)球旁細(xì)胞鈣活性和腎素的重要調(diào)控因子。

血壓的“總開(kāi)關(guān)”：腎素與 RAAS 系統(tǒng)

要理解這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的重要性，我們首先要了解一個(gè)關(guān)鍵激素——腎素。

可以把腎素想象成身體血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，RAAS）的“啟動(dòng)按鈕”。當(dāng)腎臟感知到血壓下降或血容量不足時(shí)，一種名為球旁細(xì)胞的特殊細(xì)胞就會(huì)釋放腎素。腎素會(huì)觸發(fā)一系列連鎖反應(yīng)，最終導(dǎo)致血管收縮、水分和鈉鹽滯留，從而使血壓回升。

這個(gè)系統(tǒng)的失靈與高血壓、心力衰竭等多種疾病密切相關(guān)。然而，幾十年來(lái)，科學(xué)家們一直不清楚：球旁細(xì)胞究竟是如何“感知”到血管內(nèi)壓力變化的？這個(gè)“壓力傳感器”的身份，一直是個(gè)謎。

鎖定“嫌疑人”：離子通道 PIEZO2

這項(xiàng)由諾貝爾獎(jiǎng)得主Ardem Patapoutian教授領(lǐng)銜的研究，將目標(biāo)鎖定在了一個(gè)著名的“機(jī)械傳感器”家族上——PIEZO 離子通道。

Ardem Patapoutian教授正是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn) PIEZO 而榮獲2021 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。PIEZO 通道如同細(xì)胞的“觸覺(jué)感受器”，能將機(jī)械力（例如壓力、觸摸）轉(zhuǎn)化為電化學(xué)信號(hào)，從而讓身體感知和響應(yīng)外界機(jī)械刺激。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)先進(jìn)的基因測(cè)序和顯微技術(shù)，在小鼠和人類(lèi)腎臟樣本中尋找 PIEZO 家族的身影。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在產(chǎn)生腎素的球旁細(xì)胞及其周?chē)南的ぜ?xì)胞中，PIEZO2 的含量非常豐富，而它的“兄弟” PIEZO1 則幾乎不表達(dá)。這提示，PIEZO2 很可能就是那個(gè)神秘的腎臟壓力傳感器。

關(guān)鍵證據(jù)：失去 PIEZO2，腎素失控

為了驗(yàn)證猜想，研究團(tuán)隊(duì)培育了在腎臟特定細(xì)胞中“敲除” PIEZO2 基因的小鼠。

結(jié)果令人震驚：與正常小鼠相比，這些缺乏 PIEZO2 的小鼠，體內(nèi)的腎素水平顯著升高了。即使在沒(méi)有外界壓力挑戰(zhàn)的正常狀態(tài)下，它們的腎素分泌也處于“失控”的亢進(jìn)狀態(tài)。這表明，PIEZO2 就像一道“剎車(chē)”，在正常情況下抑制著腎素的過(guò)度釋放。

身臨其境的觀察：PIEZO2 如何調(diào)控腎素？

那么，PIEZO2 這道“剎車(chē)”具體是如何工作的呢？球旁細(xì)胞的活動(dòng)與鈣離子信號(hào)密切相關(guān)：當(dāng)鈣離子流入細(xì)胞時(shí)，腎素的合成和釋放就會(huì)被抑制。

研究團(tuán)隊(duì)利用先進(jìn)的活體多光子顯微鏡技術(shù)，直接“窺視”活體小鼠腎臟中球旁細(xì)胞的實(shí)時(shí)活動(dòng)。他們發(fā)現(xiàn)，在正常小鼠中，球旁細(xì)胞內(nèi)的鈣離子會(huì)像潮汐一樣有節(jié)律地振蕩，這與血管的搏動(dòng)息息相關(guān)。然而，在 PIEZO2 被敲除的小鼠中，這種關(guān)鍵的鈣離子振蕩幾乎完全消失了！

這證實(shí)了以下機(jī)制：當(dāng)血管壓力正常時(shí)，PIEZO2 通道被激活，允許鈣離子流入球旁細(xì)胞，從而抑制腎素釋放。當(dāng)血容量減少、血管壓力降低時(shí)，PIEZO2 活性下降，鈣離子流入減少，對(duì)腎素的“剎車(chē)”被解除，于是腎素大量釋放，啟動(dòng)升壓機(jī)制。在缺乏 PIEZO2 的小鼠中，這套精密的感應(yīng)系統(tǒng)失靈了，“剎車(chē)”長(zhǎng)期失效，導(dǎo)致腎素水平持續(xù)偏高。

意想不到的發(fā)現(xiàn)：影響腎臟濾過(guò)功能

該研究還帶來(lái)了一個(gè)意外收獲。缺乏 PIEZO2 的小鼠出現(xiàn)了腎小球?yàn)V過(guò)率升高的現(xiàn)象，也就是腎臟的“濾網(wǎng)”工作負(fù)荷加重了。深入研究后，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這可能是由于腎素水平升高，進(jìn)而激活了另一個(gè)名為“ACE2/Ang(1-7)/MAS”的補(bǔ)償通路，該通路能舒張血管，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率偏高。

挑戰(zhàn)極限：PIEZO2 是血容量的“忠實(shí)哨兵”

最后，研究團(tuán)隊(duì)給小鼠設(shè)置了極端挑戰(zhàn)：通過(guò)高鹽/低鹽飲食或注射藥物，模擬血容量過(guò)高或過(guò)低的狀態(tài)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在血容量擴(kuò)張時(shí)，正常小鼠的腎素會(huì)被成功抑制，但缺乏 PIEZO2 的小鼠無(wú)法有效壓低腎素。而在血容量急劇減少的緊急情況下，缺乏 PIEZO2 的小鼠則表現(xiàn)出過(guò)度的腎素釋放反應(yīng)，仿佛失去了控制，反應(yīng)過(guò)于劇烈。

這表明，PIEZO2 是機(jī)體應(yīng)對(duì)血容量變化的“精密調(diào)節(jié)器”，既能防止腎素在正常情況下過(guò)度分泌，又能在緊急情況下避免反應(yīng)過(guò)度，確保血壓平穩(wěn)。

總結(jié)與展望

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究首次明確地將諾獎(jiǎng)成果 PIEZO 通道與經(jīng)典的血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng) RAAS 聯(lián)系起來(lái)，揭示了 PIEZO2 是腎臟內(nèi)感知機(jī)械壓力、調(diào)控腎素釋放的關(guān)鍵分子。

科學(xué)意義：它解決了一個(gè)困擾領(lǐng)域數(shù)十年的基本生理學(xué)問(wèn)題，揭開(kāi)了腎臟壓力感受的分子本質(zhì)。

臨床啟示：這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為理解高血壓、心力衰竭等疾病的病理機(jī)制提供了全新視角。未來(lái)，靶向 PIEZO2 的藥物研發(fā)，可能為調(diào)控 RAAS 系統(tǒng)、治療相關(guān)心血管和腎臟疾病開(kāi)辟全新的道路。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01309-1