哈嘍，大家好，小圓這篇解讀主要聚焦一項(xiàng)顛覆阿爾茨海默病研究認(rèn)知的新成果，長(zhǎng)期以來(lái)，阿爾茨海默病都被貼上不可逆的標(biāo)簽，一旦病情進(jìn)展到晚期，認(rèn)知功能持續(xù)衰退、神經(jīng)元大量丟失，現(xiàn)有療法只能勉強(qiáng)延緩癥狀，根本沒(méi)法阻止或逆轉(zhuǎn)進(jìn)程。

但最近凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院主導(dǎo)的一項(xiàng)研究，卻在小鼠模型中實(shí)現(xiàn)了晚期阿爾茨海默病的認(rèn)知恢復(fù)，這是否意味著我們對(duì)這種疾病的認(rèn)知要被改寫(xiě)？

在聊這項(xiàng)新研究之前，得先說(shuō)說(shuō)之前阿爾茨海默病藥物研發(fā)的常規(guī)思路，基本都盯著淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白纏結(jié)這兩個(gè)靶點(diǎn)，雖然近年來(lái)有侖卡奈單抗這類(lèi)藥物獲批，但效果有限，而且只能針對(duì)早期患者，對(duì)晚期患者幾乎無(wú)效。

研究團(tuán)隊(duì)把目光放在了大腦恢復(fù)力上，核心目標(biāo)是修復(fù)神經(jīng)元內(nèi)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD的穩(wěn)態(tài)，可能有朋友對(duì)NAD不太熟悉，簡(jiǎn)單說(shuō)它就是細(xì)胞能量代謝和應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵輔酶，相當(dāng)于大腦細(xì)胞的“能量貨幣”，對(duì)維持神經(jīng)元健康至關(guān)重要。

研究團(tuán)隊(duì)提出的假設(shè)很直觀：隨著年齡增長(zhǎng)和疾病侵襲，大腦里的NAD?水平會(huì)失衡，神經(jīng)細(xì)胞沒(méi)了能量支持，就失去了對(duì)抗損傷的能力，進(jìn)而引發(fā)一系列病理問(wèn)題，為了驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)，團(tuán)隊(duì)先觀察了5xFAD轉(zhuǎn)基因小鼠，這種小鼠會(huì)快速產(chǎn)生淀粉樣蛋白并出現(xiàn)認(rèn)知障礙。

2個(gè)月大的小鼠還很健康，NAD?水平正常，6個(gè)月大出現(xiàn)癥狀時(shí)，NAD?/NADH比率下降30%；到12個(gè)月大的晚期階段，跌幅更是達(dá)到45%，這種代謝崩潰和人類(lèi)阿爾茨海默病患者尸檢腦組織的情況高度一致，而且NAD?穩(wěn)態(tài)破壞越嚴(yán)重，Tau蛋白病理、氧化應(yīng)激和突觸丟失就越明顯。

這次研究用到的核心藥物是P7C3-A20，它和市面上常見(jiàn)的NAD?補(bǔ)充劑不一樣，不是簡(jiǎn)單地補(bǔ)充，而是通過(guò)激活NAMPT酶來(lái)精準(zhǔn)恢復(fù)NAD?的生理穩(wěn)態(tài)，既提升神經(jīng)元內(nèi)的NAD?水平，又不會(huì)讓它過(guò)度積累，避免了補(bǔ)充劑可能帶來(lái)的副作用和促腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。

值得一提的是，研究團(tuán)隊(duì)刻意避開(kāi)了預(yù)防性給藥的常規(guī)操作，等到小鼠6個(gè)月大、疾病進(jìn)入晚期，出現(xiàn)明顯記憶缺陷甚至運(yùn)動(dòng)異常時(shí)才開(kāi)始治療，結(jié)果卻帶來(lái)了驚喜：在經(jīng)典的莫里斯水迷宮測(cè)試中，接受治療的晚期小鼠居然能和健康小鼠一樣快速找到隱藏平臺(tái)。

更令人振奮的是，在模擬Tau蛋白病理的PS19小鼠模型中，即使是11個(gè)月大、接近壽命終點(diǎn)的晚期小鼠，治療后也實(shí)現(xiàn)了認(rèn)知逆轉(zhuǎn)，異常磷酸化的Tau蛋白水平也顯著下降，這說(shuō)明恢復(fù)代謝穩(wěn)態(tài)可能是適用于不同病理機(jī)制的廣譜策略，為后續(xù)研究拓寬了思路。

一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)要真正造福人類(lèi)，必須找到與人類(lèi)疾病的關(guān)聯(lián)，而這項(xiàng)研究在這方面做得很扎實(shí)，研究團(tuán)隊(duì)分析了“有阿爾茨海默病病理但無(wú)癡呆癥狀者”的腦組織樣本，這類(lèi)人腦子里雖然有大量淀粉樣斑塊和Tau蛋白纏結(jié)，生前卻能保持正常認(rèn)知。

研究團(tuán)隊(duì)還通過(guò)跨物種蛋白質(zhì)組學(xué)分析，篩選出46種在人類(lèi)和小鼠阿爾茨海默病大腦中變化趨勢(shì)一致、且經(jīng)治療后恢復(fù)正常的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)涉及線粒體功能、突觸結(jié)構(gòu)等關(guān)鍵過(guò)程，其中17種還在人類(lèi)大腦轉(zhuǎn)錄組層面得到驗(yàn)證，大大提升了作為治療靶點(diǎn)的可信度。

當(dāng)然，我們也不能盲目樂(lè)觀，從實(shí)驗(yàn)室到臨床還有很長(zhǎng)的路要走，阿爾茨海默病是復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，人類(lèi)患者的病因遠(yuǎn)比轉(zhuǎn)基因小鼠復(fù)雜，大部分都是散發(fā)性病例，還常伴隨血管病變、代謝綜合征等共病。

雖然P7C3-A20在兩種不同遺傳模型中都有效，暗示其機(jī)制具有通用性，但它在人體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)、長(zhǎng)期安全性，以及對(duì)老年人復(fù)雜生理環(huán)境的適應(yīng)性，都需要在臨床試驗(yàn)中接受?chē)?yán)苛考驗(yàn)，不過(guò)即便如此，這項(xiàng)研究依然為阿爾茨海默病治療帶來(lái)了全新方向。

這項(xiàng)研究最大的意義，是打破了“阿爾茨海默晚期不可逆”的傳統(tǒng)認(rèn)知，證明通過(guò)修復(fù)大腦自身的代謝穩(wěn)態(tài)，晚期患者的認(rèn)知功能仍有恢復(fù)可能，治療阿爾茨海默病不一定非要和致病蛋白“死磕”，增強(qiáng)大腦自身的恢復(fù)力或許是更有效的路徑。

雖然從小鼠到人類(lèi)還有諸多挑戰(zhàn)，但每一次這樣的突破性研究，都在為攻克這一頑疾積累力量，相信隨著研究的不斷深入，未來(lái)我們終將找到真正能造福阿爾茨海默病患者的治療方案，讓更多家庭擺脫痛苦。