原發(fā)性骨髓纖維化 （ PMF ） 表現(xiàn)為骨髓網(wǎng)狀纖維與膠原纖維的沉積、炎癥細(xì)胞因子顯著升高、貧血以及髓外造血，是 MPN 中預(yù)后最差的亞型【1】。盡管 JAK 抑制劑蘆可替尼能縮小 MF 患者的脾臟體積并緩解體質(zhì)性癥狀，但仍無法逆轉(zhuǎn)骨髓纖維化【2】。 單核細(xì)胞是 MF 患者炎癥因子的 重要 來源 并 分化為 纖維細(xì)胞 來促進(jìn)骨髓纖維化進(jìn)展【3】。 然而，單核細(xì)胞 與 骨髓纖維化的具體分子機(jī)制仍不清楚，需進(jìn)一步深入解析 其 關(guān)鍵分子調(diào)控通路。

近日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）肖志堅(jiān)/李冰團(tuán)隊(duì)在Blood雜志上發(fā)表了文章 The role of CD38 in monocytes during fibrotic progression of myeloproliferative neoplasms ，此研究發(fā)現(xiàn)在骨髓纖維化進(jìn)展中，單核細(xì)胞CD38的高表達(dá)伴隨著NAD+的耗竭是重要的分子學(xué)特征，首次發(fā)現(xiàn)靶向抑制CD38以恢復(fù)NAD+水平能夠有效延緩骨髓纖維化的進(jìn)展，CD38高表達(dá)的單核細(xì)胞能夠作為PV和ET患者骨髓纖維化進(jìn)展的重要標(biāo)志物。

研究團(tuán)隊(duì) 在 700 多例 MF 患者 隊(duì)列中分析 發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞≥ 1 × 10 9 /L 的 MF 患者骨髓纖維化等級(jí)更高、生存顯著縮短，伴有 ASXL1 、 SRSF2 、 SETBP1 、 NRAS 和 EZH2 基因突變比例更高。伴 RAS 相關(guān)基因突變（ NRAS ， KRAS ， CBL ， NF1 和 PTPN11 ）的 MF 患者單核細(xì)胞水平更高并且生存顯著縮短。鑒于 RAS 相關(guān)基因突變和較高的單核細(xì)胞水平以及不良預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了 Mx1-Cre 控制下的 Nras G12D/+ 合并 Jak2 V617F/+ 雙突變小鼠模型， 發(fā)現(xiàn) 雙突變小鼠骨髓單核細(xì)胞水平明顯升高并發(fā)生骨髓纖維化， Nras G12D/+ 小鼠和雙突變小鼠體外單核細(xì)胞來源的纖維細(xì)胞數(shù)目明顯增多，增多的纖維細(xì)胞主要來源于 Ly6c high 單核細(xì)胞亞群。

對 Ly6c high 單核細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)纖維化小鼠的單核細(xì)胞中 TNF-NF- κ B 、糖酵解、氧化磷酸化及鈣離子濃度相關(guān)通路呈正向富集，纖維化小鼠單核細(xì)胞 CD38 表達(dá)顯著升高， CD38 作為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（ NAD + ）水解酶，催化 NAD + 分解為煙酰胺（ NAM ）和 ADP- 核糖（ ADPR ）， NAD + 是是糖酵解和氧化磷酸化等能量代謝過程中的關(guān)鍵輔因子【4】。類靶向代謝組學(xué)進(jìn)一步證實(shí)纖維化小鼠單核細(xì)胞中 NAD + 及其前體煙酰胺單核苷酸（ NMN ）的水平顯著降低，同時(shí) CD38 催化 NAD + 后形成的代謝產(chǎn)物 NAM 及 ADPR 顯著升高。

對患者樣本進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)， 與 健康對照 、 慢性粒單核細(xì)胞白血?。?CMML ） 或 原發(fā)性血細(xì)胞增多癥（ ET ） 相比， MF 患者單核細(xì)胞中 CD38 的表達(dá)水平顯著升高 ， 伴 1 級(jí) 骨髓纖維化的 真性紅細(xì)胞增多癥（ PV ） 患 者 CD38 表達(dá)水平顯著高于無纖維化患者 。 回顧性分析發(fā)現(xiàn)進(jìn)展為 MF 的 PV 和 ET 患者基線單核細(xì)胞的 CD38 表達(dá)水平顯著高于未進(jìn)展 MF 的 PV 和 ET 患者 。

MPN 的發(fā)病機(jī)制一方面是由于惡性克隆造血細(xì)胞的內(nèi)在驅(qū)動(dòng)，另一方面是由于惡性克隆產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子引起慢性炎癥，從而破壞骨髓微環(huán)境，使得骨髓微環(huán)境的造血支持能力下降，轉(zhuǎn)變?yōu)橹С謵盒钥寺≡鲋撑c存活的微環(huán)境，雙向惡性循環(huán)推動(dòng)著疾病進(jìn)展【5】。 團(tuán)隊(duì)之前 在 Jak2 V617F /+ 突變伴隨 Asxl1 缺失小鼠 的 MPN 模型中發(fā)現(xiàn) TNF α 能夠明顯促進(jìn)單核細(xì)胞向纖維細(xì)胞的分化【6】。 在本研究中， 機(jī)制 探索 發(fā)現(xiàn) 骨髓微環(huán)境中的炎癥因子 TNF α 能夠顯著刺激 CD38 表達(dá)升高 并伴隨 NAD + 水平降低，進(jìn)而影響 Sirt1 活性， 導(dǎo)致 P65 蛋白的乙?；缴撸せ?NF- κ B 信號(hào)通路 ，導(dǎo)致炎癥微環(huán)境的擴(kuò)大，促進(jìn)骨髓纖維化的進(jìn)展。

由于 NAD + 水平的降低影響多個(gè)代謝進(jìn)程，因此恢復(fù) NAD + 水平可能是一種潛在的治療策略【7】。 應(yīng)用 CD38 酶活性抑制劑 78c 和補(bǔ)充 NMN 能夠 恢復(fù) NAD + 水平 并 抑制 MF 患者和小鼠 單核細(xì)胞向纖維細(xì)胞的分化 ，體內(nèi)應(yīng)用 78c 能夠有效延緩小鼠骨髓纖維化進(jìn)展 并顯著延長小鼠的生存期 ， 為臨床上緩解骨髓纖維化提供了一種新型且具有潛力的治療策略。

綜上所述， 該 研究系統(tǒng)揭示了 高表達(dá) CD38 單核細(xì)胞在 MF 發(fā)生與進(jìn)展中的重要作用 ， CD38 抑制劑 78c 通過 恢復(fù)細(xì)胞內(nèi) NAD + 水平有效延緩 MF 的進(jìn)展 ， 高 表達(dá) CD38 的 單核細(xì)胞 能夠 作為一種新型生物標(biāo)志物 有望 預(yù)測 PV 和 ET 患者的 MF 進(jìn)展 。

原文鏈接：https://doi.org/10.1182/blood.2025028703

制版人：十一

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