無規(guī)高分子竟然能模擬天然酶

長(zhǎng)期以來，天然酶因其高度精確的催化能力，被視為生命體系中幾乎不可復(fù)制的功能材料。盡管科學(xué)家已能在結(jié)構(gòu)上模仿蛋白質(zhì)的折疊層級(jí)，但如何在人工體系中同時(shí)復(fù)現(xiàn)酶所依賴的化學(xué)多樣性、空間異質(zhì)性和動(dòng)態(tài)可塑性，始終是材料科學(xué)的一大挑戰(zhàn)。尤其對(duì)于合成高分子而言，其主鏈化學(xué)結(jié)構(gòu)與蛋白質(zhì)完全不同，缺乏明確序列和穩(wěn)定二級(jí)結(jié)構(gòu)，使“功能級(jí)仿生”看似遙不可及。

在此，美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校徐婷教授聯(lián)合與麻省理工學(xué)院Alfredo Alexander-Katz教授提出了一條不同尋常的路徑：不再追求精確復(fù)制蛋白質(zhì)的折疊結(jié)構(gòu)，而是利用無規(guī)雜多聚合物（Random Heteropolymers, RHPs）的統(tǒng)計(jì)特性與構(gòu)象自由度，在“整體水平”上重現(xiàn)酶的功能行為。研究人員通過分析1300余種金屬酶的活性位點(diǎn)，提煉出關(guān)鍵的“功能殘基 + 微環(huán)境”設(shè)計(jì)原則，并據(jù)此構(gòu)建出可在水溶液、甚至非生物環(huán)境中穩(wěn)定催化反應(yīng)的高分子材料。為“可加工的催化塑料”提供了全新思路.這項(xiàng)工作以 “Random heteropolymers as enzyme mimics ”為題發(fā)表在《Nature》上，Hao Yu, Marco Eres, Shayna L. Hilburg, Philjun Kang為共同第一作者。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在大量金屬酶中，真正承擔(dān)化學(xué)功能的“關(guān)鍵殘基”數(shù)量并不多，例如負(fù)責(zé)金屬配位或酸催化的組氨酸、天冬氨酸等；而圍繞它們的，則是一片成分復(fù)雜、總體偏疏水的微環(huán)境。正是這種“少數(shù)精確 + 多數(shù)模糊”的組合，使酶既具選擇性，又具動(dòng)態(tài)適應(yīng)能力（圖1a）?；谶@一認(rèn)識(shí)，研究人員并未嘗試在高分子中“逐字復(fù)刻”氨基酸序列，而是引入統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的思想：在隨機(jī)聚合物中摻入少量功能性單體，作為“關(guān)鍵殘基”的等價(jià)物，同時(shí)通過調(diào)節(jié)相鄰單體的疏水/親水比例，在鏈段尺度上塑造類似蛋白質(zhì)內(nèi)部的微環(huán)境（圖1b）。這種設(shè)計(jì)不依賴穩(wěn)定的二級(jí)結(jié)構(gòu)，而是借助鏈段疏水性驅(qū)動(dòng)高分子形成緊湊的球狀構(gòu)象，從而在無序中孕育出功能位點(diǎn)。在圖1c、1d中，研究者比較了不同RHP體系的單體分布和疏水性統(tǒng)計(jì)特征。結(jié)果顯示，通過調(diào)節(jié)單體配比，可以在保持整體鏈性質(zhì)相近的前提下，顯著增加“功能單體 + 疏水鄰域”同時(shí)出現(xiàn)的概率，為后續(xù)催化行為奠定基礎(chǔ)。

圖1：蛋白質(zhì)金屬酶活性位點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)分析及其向隨機(jī)雜多聚合物設(shè)計(jì)原則的轉(zhuǎn)化。

接著作者回答了“它們?nèi)绾喂ぷ鳌薄Ｍㄟ^準(zhǔn)彈性中子散射與原子級(jí)分子動(dòng)力學(xué)模擬，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些RHP并非動(dòng)力學(xué)均一的柔性線團(tuán)，而是呈現(xiàn)出明顯的動(dòng)態(tài)異質(zhì)性：側(cè)鏈的運(yùn)動(dòng)幅度遠(yuǎn)大于主鏈，且不同鏈段的動(dòng)態(tài)行為與其疏水性高度相關(guān)（圖2a）。更重要的是，功能性單體（如磺酸基單體SPMA）在整體水溶環(huán)境中，仍有一部分被“推入”相對(duì)疏水的局部區(qū)域。這一點(diǎn)在硫K邊X射線吸收譜中得到了直接證據(jù)：同一種化學(xué)基團(tuán)，在不同RHP環(huán)境中呈現(xiàn)出不同的電子結(jié)構(gòu)特征（圖2b）。這意味著，盡管序列是隨機(jī)的，高分子依然能夠在統(tǒng)計(jì)意義上構(gòu)建出類似酶活性位點(diǎn)的微環(huán)境。當(dāng)?shù)孜锓肿舆M(jìn)入體系后，事情變得更加“像酶”。核磁NOESY與分子模擬表明，底物不僅被RHP富集到功能單體附近，還會(huì)反過來增強(qiáng)這些關(guān)鍵側(cè)鏈的局部動(dòng)態(tài)性（圖2c）。這種“底物誘導(dǎo)重排”的行為，與經(jīng)典的“誘導(dǎo)契合模型”高度相似，使得無序高分子在功能上展現(xiàn)出接近生物酶的適應(yīng)性。

圖2：隨機(jī)雜多聚合物中側(cè)鏈動(dòng)態(tài)異質(zhì)性及功能單體局部微環(huán)境的實(shí)驗(yàn)與模擬證據(jù)。

在具體功能驗(yàn)證中，研究團(tuán)隊(duì)選擇了兩類典型反應(yīng)體系。首先是萜類分子的環(huán)化反應(yīng)，這一過程在天然體系中由萜烯環(huán)化酶完成，對(duì)微環(huán)境疏水性和酸性位點(diǎn)高度敏感。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)過優(yōu)化設(shè)計(jì)的RHP，其底物轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物選擇性顯著優(yōu)于對(duì)照體系，甚至超過某些表面活性劑模型（圖3左）。這說明，隨機(jī)高分子并非簡(jiǎn)單“包裹”底物，而是真正提供了具有選擇性的反應(yīng)空間。在另一條路線中，研究人員引入類似組氨酸的功能單體，使RHP能夠結(jié)合血紅素輔因子，構(gòu)建“類過氧化物酶”體系。紫外-可見光譜與電子順磁共振結(jié)果表明，不同鏈長(zhǎng)、不同序列的RHP，在結(jié)合血紅素后表現(xiàn)出高度一致的電子結(jié)構(gòu)（圖3c-e）。這是一項(xiàng)頗具啟發(fā)性的發(fā)現(xiàn)：盡管單條聚合物鏈千差萬別，但在統(tǒng)計(jì)集合層面，功能卻表現(xiàn)出驚人的均一性。在催化性能上，這類RHP-血紅素體系不僅遵循類酶動(dòng)力學(xué)規(guī)律，在某些有機(jī)過氧化物反應(yīng)中，其活性甚至超過天然辣根過氧化物酶。更令人意外的是，它們還能高效氧化環(huán)境中難以降解的抗生素分子，展示出天然酶所不具備的底物適應(yīng)范圍。

圖3：RHP在小分子環(huán)化反應(yīng)和血紅素結(jié)合過氧化反應(yīng)中的酶樣催化性能。

真正讓這項(xiàng)工作“走出實(shí)驗(yàn)瓶”的，是其材料層面的可加工性。研究人員將RHP嵌入聚合物纖維中，通過靜電紡絲制備出具有催化活性的纖維氈（圖4c）。盡管在固態(tài)中活性有所下降，但該材料仍能在真實(shí)水樣中快速降解抗生素分子，顯示出環(huán)境治理應(yīng)用的潛力。此外，通過進(jìn)一步的分子設(shè)計(jì)，引入熱響應(yīng)單體，RHP體系在多次高溫循環(huán)后仍能保持90%以上的催化活性（圖4d）。這種對(duì)加工與環(huán)境應(yīng)力的耐受性，正是天然酶難以具備、而合成高分子所擅長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)

圖4：RHP體系在材料加工、環(huán)境降解與熱穩(wěn)定性方面的應(yīng)用展示。

小結(jié)

本文顛覆了“功能必須依賴精確序列與折疊結(jié)構(gòu)”的傳統(tǒng)認(rèn)知。它表明，只要在正確的尺度上進(jìn)行信息編碼，隨機(jī)性本身也可以成為功能的來源。通過將蛋白質(zhì)的設(shè)計(jì)原則轉(zhuǎn)譯為高分子的統(tǒng)計(jì)規(guī)則，研究團(tuán)隊(duì)不僅展示了隨機(jī)聚合物的酶樣行為，更打開了“可加工、可放大、可在非生物環(huán)境中工作的催化材料”這一新方向。未來，這類信息編碼高分子有望在環(huán)境修復(fù)、化工催化乃至智能材料領(lǐng)域發(fā)揮作用?；蛟S，我們正在見證一種全新的材料范式：它不再追求完美有序，而是在無序中孕育功能。