近日，美國加州大學(xué)舊金山分校研究學(xué)者在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了題為“Affinity-matured CD72-targeting nanobody CAR T cells enhance elimination of antigen-low B-cell malignancies”的研究論文，本研究發(fā)現(xiàn)支持將親和力成熟的 CD72 納米嵌合抗原受體（nanoCARs）作為治療 CD19 難治性 B 細(xì)胞癌的潛在免疫療法產(chǎn)品。研究結(jié)果還表明，對于急性 B 淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）而言，CD72 可能是比 CD22 更優(yōu)的二線免疫治療靶點。

CAR T細(xì)胞治療B細(xì)胞癌：耐藥機(jī)制與低抗原密度腫瘤應(yīng)對挑戰(zhàn)

01

嵌合抗原受體（CAR）T 細(xì)胞是治療難治性 B 細(xì)胞癌的一種強大策略。然而，盡管目前美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)了四種針對 CD19 的 CAR T 細(xì)胞療法，但許多患者仍不幸復(fù)發(fā)，需要新的治療選擇。在 CAR T 療法的多種潛在耐藥機(jī)制中，已知彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中腫瘤細(xì)胞表面 CD19 抗原密度降低是其中一種。在 B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）中，也觀察到 CD19 上 CAR 靶向表位的丟失會導(dǎo)致耐藥。其他 CAR T 靶點如 B-ALL 中的 CD22 和多發(fā)性骨髓瘤中的 B 細(xì)胞成熟抗原，其臨床復(fù)發(fā)的類似動態(tài)也因抗原密度降低而被定義。其他靶點在基線抗原密度低的腫瘤中也顯示出類似的治療后下調(diào)或療效減弱。因此，CAR T 細(xì)胞設(shè)計的一個重要挑戰(zhàn)是如何更有效地捕獲和消除目標(biāo)抗原表面密度低的腫瘤。

NbD4.13 對腫瘤的控制效果比 H24 有所改善

02

鑒于上述發(fā)現(xiàn)，在后續(xù)的研究中，研究人員將重點放在 NbD4.13 克隆上，因其是親和力成熟抗 CD72 納米抗體變體中表現(xiàn)最佳的。為了進(jìn)一步探究 NbD4.13 在體內(nèi)的性能，研究人員建立了一個源自患者的小鼠模型（從 PRoXe 生物樣本庫獲得），該模型顯示出強烈的 CD72 表達(dá)。在初步研究中，研究人員在第 10 天注射了 100 萬個腫瘤細(xì)胞，并分別給予 500 萬個 CAR T 細(xì)胞。與 H24 處理的小鼠相比，NbD4.13 處理的小鼠通過脾臟超聲測量顯示腫瘤負(fù)荷略有降低，通過流式細(xì)胞術(shù)測量顯示外周血 CAR T 細(xì)胞數(shù)量增加。假設(shè)親和力成熟的納米 CAR 對腫瘤的影響在初始腫瘤負(fù)荷更大時會更顯著，研究人員進(jìn)行了后續(xù)研究，使用了更高劑量的腫瘤細(xì)胞（200 萬個）。在該研究中，6 周時，NbD4.13 處理的小鼠腫瘤負(fù)荷顯著低于 H24 處理的小鼠，盡管總體生存率相似。對復(fù)發(fā)后小鼠脾臟進(jìn)行的單細(xì)胞 RNA 測序分析表明，未檢測到嵌合抗原受體 T 細(xì)胞，且 H24、NbD4.13 和 Empty（陰性對照）處理的腫瘤之間差異極小。

親和力成熟的 CAR-T 細(xì)胞在體外針對 Jeko1-CD72 低表達(dá)模型的效應(yīng)功能優(yōu)于 H24 細(xì)胞

結(jié)論

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綜合來看，本研究結(jié)果表明，僅靠親和力成熟并不能普遍解決在低表面抗原密度情況下提高基于納米抗體的嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（CAR T）活性的問題。鑒于這些障礙，研究人員還尋求了其他途徑來增強基于 CD72 的腫瘤靶向性。研究結(jié)果表明，進(jìn)一步在 B 細(xì)胞癌癥中對白蟻素與 CD72 納米 CAR 的聯(lián)合療法進(jìn)行（預(yù)）臨床研究可能是有必要的。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/13/12/e012013-22

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