撰文丨李淡寧

以GLP-1RAs為首促胰島素類藥物可引起顯著的體重下降，且總體上被認(rèn)為是安全的，但仍存在一些不良胃腸道反應(yīng)的問題，包括惡心，停藥后體重快速反彈。此外，減重治療中的重大難題是體重難以長期維持，因?yàn)榇x適應(yīng)會(huì)導(dǎo)致能量消耗下降，從而抵消脂肪減少所帶來的效應(yīng)。遺憾的是，試圖通過藥物手段提高能量消耗的策略通常因安全性問題而失敗。因此，臨床上仍迫切需要尋找既安全、又能夠作用于能量平衡的新型替代療法。

在小鼠和人類中，G 蛋白偶聯(lián)受體 10(GPR10) 發(fā)生突變都會(huì)導(dǎo)致早發(fā)性肥胖。目前已知 GPR10 的唯一配體是催乳素釋放肽( prolactin-releasing peptide，PrRP) 。 PrRP/GPR10 信號通路同時(shí)影響能量攝入和能量消耗的潛力，再加上在人類中發(fā)現(xiàn)的與肥胖相關(guān)的受體突變，使該系統(tǒng)成為開發(fā)替代性肥胖治療策略的一個(gè)極具吸引力的靶點(diǎn)。已有研究報(bào)道，經(jīng)系統(tǒng)給藥的改造型 PrRP 肽可在嚙齒動(dòng)物中降低體重。這些類似物的設(shè)計(jì)旨在延長肽在循環(huán)中的半衰期。然而，其具體作用機(jī)制尚不清楚，包括它們是否能夠進(jìn)入大腦。

近日， 英國曼徹斯特大學(xué)生物、醫(yī)學(xué)與健康學(xué)院 Simon M. Luckman 團(tuán)隊(duì) 與諾和諾德 Ann Maria Kruse Hansen 團(tuán)隊(duì) ， 聯(lián)合 在Cell Metabolism雜 志上, 發(fā)表了題為Analog of prolactin-releasing peptide reduces body weight primarily through sustained fatty acid oxidation rather than hypophagia的文章，報(bào)道了一種 PrRP 類似物—化合物 NN501。該化合物在飲食誘導(dǎo)性肥胖（diet-induced obese，DIO）小鼠中對食物攝入的影響有限，但對脂肪酸氧化具有顯著促進(jìn)作用。NN501 所實(shí)現(xiàn)的體重下降效果與促胰島素類治療相當(dāng)，且兩者在作用上顯示出潛在的協(xié)同性。NN501不會(huì)引起明顯的胃腸道不良反應(yīng)，也不會(huì)導(dǎo)致瘦體重丟失。

為了研發(fā)療效更好的催乳素釋放肽類似物，本文研究人員基于內(nèi)部研發(fā)數(shù)據(jù)，進(jìn)行了改造；最終篩選出化合物 NN501 。在飲食誘導(dǎo)性肥胖（ DIO ）小鼠中，連續(xù) 28 天每日皮下注射 NN501 可導(dǎo)致劑量依賴性的體重下降（ 500–4,000 nmol·kg ? 1 ），最大體重降低幅度可達(dá) 23% ± 1% ，且僅伴隨輕微的食物攝入減少。在治療結(jié)束后，小鼠體重逐漸回升，但在最高劑量組中，即使在停藥 28 天后，體重仍未恢復(fù)至治療前水平。此外，未觀察到食物攝入的代償性暴食反跳反應(yīng)。NN501 注射可反復(fù)引起急性能量消耗升高，該效應(yīng)與化合物在體內(nèi)的系統(tǒng)暴露相對應(yīng)，并在晝夜周期內(nèi)趨于均衡。上述結(jié)果與長效 GLP-1 類似物 NN2220 的作用形成鮮明對比。NN2220 在化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效學(xué)上幾乎與司美格魯肽（semaglutide）相同。

為更直接地證明 NN501 主要通過增強(qiáng)脂質(zhì)代謝發(fā)揮作用，研究人員采用系統(tǒng)給藥方式注射肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶 -1 （ carnitine palmitoyltransferase-1 ， CPT-1 ）抑制劑依托莫昔爾（ etomoxir ），以阻斷脂肪酸氧化。由于每日同時(shí)進(jìn)行皮下（ s.c. ）和腹腔（ i.p. ）注射，所有小鼠均出現(xiàn)輕度的應(yīng)激相關(guān)體重下降。然而，與僅接受 i.p. 載體注射、并在 30 分鐘后給予 s.c. NN501 的小鼠相比，后者在 7 天內(nèi)體重顯著下降（約 7% ）。如前所述， NN501 處理可降低 RER （提示脂肪利用增加）并提高能量消耗。單獨(dú)給予 etomoxir （ 10 mg·kg ? 1 ， i.p. ）對上述參數(shù)無顯著影響，但可逆轉(zhuǎn) NN501 對體重、脂肪酸氧化及能量消耗的作用。緊隨其后，研究人員研究 NN501 對食物攝入量的微小影響，并測試是否存在明顯的不良反應(yīng)，對 NN501 進(jìn)行了單次注射實(shí)驗(yàn)。首先，NN501 給予自由進(jìn)食的 C57B6/J 雄性小鼠，并記錄夜間的食物攝入量。結(jié)果顯示，NN501 使這些小鼠的食物攝入量略有但顯著下降，這種效應(yīng)持續(xù)約 1 小時(shí)。隨后，NN501 被給予野生型小鼠及 Prlhr ( 編碼 GPR10) 基因敲除（knockout）同窩小鼠。由于缺失受體的突變小鼠會(huì)出現(xiàn)肥胖，因此該實(shí)驗(yàn)在 8–12 周齡的幼鼠中進(jìn)行。結(jié)果顯示，NN501 在野生型小鼠中仍引起了輕微但顯著的食物攝入下降，而在 Prlhr-/-突變小鼠中未觀察到此效應(yīng)。

為了研究 PrRP 類似物是否可以進(jìn)入大腦，并可能作用于調(diào)控能量攝入和/或消耗的中樞神經(jīng)回路，小鼠靜脈注射（i.v.）帶 VivoTag-750 標(biāo)記的 NN501，并與載體注射的對照組進(jìn)行比較。注射后 1 小時(shí)或 4 小時(shí)處死小鼠，清理大腦并進(jìn)行光片顯微鏡處理，以觀察全腦熒光信號。定性分析顯示， NN501 VT750 信號存在于血管和脈絡(luò)叢，以及腦室周圍結(jié)構(gòu)（circumventricular organs, CVOs）：延髓后區(qū)（AP）、中間隆起（ME）、終板血管器官（OVLT）和穹窿下器官（SFO），其中注射 1 小時(shí)后信號最強(qiáng)。對照組小鼠的大腦中未檢測到熒光信號。隨后，研究人員將NN501與 GLP-1RA 的作用區(qū)域進(jìn)行了分析。類似于 GLP-1RA，NN501 也激活另一個(gè)潛在下游靶區(qū) PSTN。PSTN 中含 Tachykinin 1 的神經(jīng)元（TAC1 PSTN）已被認(rèn)為參與多種天然激素的減重效應(yīng)。通過 FOS 免疫組織化學(xué)數(shù)據(jù)分析，結(jié)果證明了系統(tǒng)給藥的 GLP-1RA 或 NN501 都能激活 TAC1 PSTN 神經(jīng)元。更進(jìn)一步的數(shù)據(jù)表明，TAC1 PSTN 神經(jīng)元對 NN501 的減重效應(yīng)是必需的，但對系統(tǒng)性 GLP-1RA 并非必需。與此同時(shí)，研究人員從機(jī)制上闡明了NN501的功能。數(shù)據(jù)證明NN501 慢性給藥的減重作用依賴于 GPR10 和 NPFFR2兩個(gè)受體。

綜上所述， 本文數(shù)據(jù)鏈清晰，思路完整。雖然相同劑量，NN501 總體重降低量無法與GLP-1RA進(jìn)行媲美；但其療效卻優(yōu)于GLP-1RA，因NN501對食欲有輕微影響，其瘦體質(zhì)流失將減少，停藥后體重的反彈效應(yīng)低于GLP-1RA，同時(shí)對腸胃的副作用也將更小。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00481-4

制版人： 十一

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