1月3日，中山大學(xué)腫瘤防治中心研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Feedback regulation between histone H3 lysine 18 lactylation and TROP2-mediated glycolysis drives metastatic progression of colorectal cancer”， 本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌（CRC）細(xì)胞中存在一種自我強(qiáng)化的正反饋循環(huán)，該循環(huán)驅(qū)動(dòng)了 CRC 的轉(zhuǎn)移性進(jìn)展。研究人員發(fā)現(xiàn)，CRC 細(xì)胞中 H3K18la 水平因 TROP2 表達(dá)水平而上調(diào)。TROP2 通過(guò) YBX1-HIF-1α 信號(hào)軸促進(jìn)乳酸的大量生成。抑制糖酵解通量可降低 H3K18 乳酰化水平，并抑制 TROP2 驅(qū)動(dòng)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）定植和進(jìn)展。尤其是，TROP2 誘導(dǎo)的 H3K18la 反過(guò)來(lái)維持 TROP2 表達(dá)，形成一個(gè)正反饋循環(huán)，進(jìn)一步加速轉(zhuǎn)移性進(jìn)展。使用舊的 FDA 批準(zhǔn)藥物吖啶黃（acriflavine）進(jìn)行的 HIF-1α 藥物抑制在多個(gè)臨床前模型中抑制了高 TROP2 的 CRLM 進(jìn)展。綜上，研究人員將 H3K18la 確立為 TROP2 介導(dǎo)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移進(jìn)展的關(guān)鍵表觀遺傳驅(qū)動(dòng)因素，并提出破壞 H3K18la - TROP2 反饋回路可為結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移提供一種新的治療策略。

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移：機(jī)制探索與治療突破的迫切需求

01

結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三大常見(jiàn)惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致這種死亡的主要因素。在結(jié)直腸癌中，肝臟是主要的轉(zhuǎn)移器官，約有 50% 的患者在疾病進(jìn)展過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）患者，根治性肝切除術(shù)在約 50% 的病例中可能提供長(zhǎng)期生存的潛力。然而，在初次切除和全身治療后的隨訪期間，超過(guò) 60% 的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。盡管免疫治療取得了進(jìn)展，但只有約 5% 的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病例能從免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）中獲益，而其余 95% 的患者預(yù)后不良，5 年生存率低于 20%，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，病情就會(huì)持續(xù)進(jìn)展，且沒(méi)有治愈性治療選擇。因此，了解導(dǎo)致難治性轉(zhuǎn)移性進(jìn)展的機(jī)制仍是結(jié)直腸癌治療的首要挑戰(zhàn)，并有助于識(shí)別新的治療靶點(diǎn)。

抑制 H3K18la 可抑制 TROP2 介導(dǎo)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移進(jìn)展

02

研究人員使用糖酵解抑制劑抑制細(xì)胞內(nèi)乳酸生成，以探究抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞中的組蛋白乳酸化是否能抑制由 TROP2 驅(qū)動(dòng)的其轉(zhuǎn)移進(jìn)程。體外 H3K18 乳酸化缺失顯著抑制了 TROP2 驅(qū)動(dòng)的結(jié)直腸癌細(xì)胞的促轉(zhuǎn)移能力，包括增殖、致瘤性和遷移能力。轉(zhuǎn)移定植是轉(zhuǎn)移進(jìn)程中的關(guān)鍵限速步驟，其中缺氧存在于轉(zhuǎn)移細(xì)胞必須克服的肝臟微環(huán)境中。隨后，研究人員將結(jié)直腸癌細(xì)胞暴露于低氧環(huán)境中，并對(duì)乳酸的變化進(jìn)行了表征。在持續(xù)低氧條件下，TROP2-H 結(jié)直腸癌細(xì)胞的乳酸生成速度比 TROP2-L 細(xì)胞快，且在 24 小時(shí)達(dá)到峰值。H3K18la 抑制也顯著抑制了低氧條件下由 TROP2 驅(qū)動(dòng)的結(jié)直腸癌細(xì)胞的促轉(zhuǎn)移表型。為了表征 H3K18la 在 TROP2 介導(dǎo)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移進(jìn)展中的作用，研究人員進(jìn)行了基于脾內(nèi)注射的肝轉(zhuǎn)移定植實(shí)驗(yàn)。通過(guò) Ki-67 免疫組化評(píng)估發(fā)現(xiàn)，H3K18la 抑制顯著抑制了 TROP2 高表達(dá)驅(qū)動(dòng)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶的增殖。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明組蛋白乳?；?TROP2 驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)移性進(jìn)展中發(fā)揮作用，并且抑制 H3K18 乳?；趯?shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭心苡行б种?TROP2 介導(dǎo)的肝轉(zhuǎn)移定植。

抑制 H3K18la 可抑制 TROP2 介導(dǎo)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移進(jìn)展

研究提示

03

本研究提示，用吖啶黃抑制 HIF-1α 的藥理作用或許能為改善 TROP2 高表達(dá)的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移患者的臨床結(jié)局提供一種新方法。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70562

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