面對HPV等不斷變異且易導致持續(xù)感染的病毒，現(xiàn)有疫苗在激發(fā)持久抗體應答與高效T細胞免疫方面仍面臨挑戰(zhàn)，尤其是缺乏能同時增強B細胞與樹突狀細胞抗原呈遞的高效疫苗平臺。近日，中國科學院微生物研究所孟頌東團隊在Nature Communications發(fā)表題為“Alternative antigen retention by a GP96-fusion approach induces long-lasting and broad immunity ｉｎ mice”研究論文。該研究將病毒抗原與分子伴侶GP96通過N端融合，構建出一種能同時增強抗原穩(wěn)定性、延長淋巴結滯留時間，并可激活多維度免疫應答的新型疫苗策略。

研究團隊利用AlphaFold3進行結構模擬與分子動力學分析，將HPV L1及E7等多種抗原融合于GP96蛋白的N端，形成結構穩(wěn)定、表位充分暴露的納米級二聚體顆粒。該融合蛋白不僅保持抗原天然構象與受體結合能力，還顯著增強了其抗酶解與熱穩(wěn)定性。在裸鼠HPV腫瘤移植模型中，RBD-GP96-Fusion與E7-GP96-Fusion疫苗均展現(xiàn)出顯著優(yōu)于傳統(tǒng)佐劑（鋁鹽、MF59、AS04）的免疫保護效果，誘導的抗體滴度最高提升63倍，并有效清除肺部病毒感染；同時，激活病毒特異性T細胞應答，有效抑制HPV+宮頸癌腫瘤的生長。

機制研究表明，GP96通過其受體LRP1/CD91與濾泡樹突狀細胞結合，形成“抗原庫”效應，顯著延長抗原在生發(fā)中心的滯留時間，從而持續(xù)激活高親和力B細胞，并促進長效漿細胞與記憶B細胞的生成。與此同時，GP96-LRP1互作還增強樹突狀細胞對抗原的內吞與交叉呈遞能力，進而激活強效且保守的CD8? T細胞應答，該過程還在肺部誘導組織駐留記憶T細胞形成，實現(xiàn)對呼吸道的黏膜免疫保護。該研究系統(tǒng)闡明了GP96融合疫苗“抗原滯留增強+B細胞持續(xù)激活+交叉呈遞促進T細胞應答”三重機制的協(xié)同作用。

圖 GP96融合疫苗通過FDC與DC協(xié)同作用驅動高效免疫

中國科學院微生物研究所博士研究生程放，碩士研究生王百鋒和祝信然為本文共同第一作者，微生物所孟頌東研究員、特別研究助理李鑫和廣西醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院韋榮國教授為本文共同通信作者。該研究獲得了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金等項目支持。

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本期編輯：hantavirus