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肺動(dòng)脈高壓（PAH），一種被稱為“心血管系統(tǒng)中的癌癥”的心血管疾病，其高致殘率、高致死率長(zhǎng)期以來(lái)持續(xù)困擾醫(yī)患雙方，是全球性重大醫(yī)療保健負(fù)擔(dān)。盡管已有一系列靶向藥物問(wèn)世，但均為血管舒張劑，雖可改善癥狀，但難以逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)從根本上遏制疾病進(jìn)展，患者長(zhǎng)期預(yù)后仍不樂(lè)觀。

近日，全球首個(gè)且目前唯一獲批上市臨床應(yīng)用的激活素信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑（ASI）——索特西普正式獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，適用于治療WHO功能分級(jí)（FC）Ⅱ-Ⅲ級(jí)的肺動(dòng)脈高壓（PAH，WHO第1組）成年患者，以改善患者的運(yùn)動(dòng)能力和WHO功能分級(jí)。這標(biāo)志著中國(guó)PAH治療邁入了靶向病因、逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)的全新時(shí)代。為此，我們特邀該領(lǐng)域領(lǐng)軍專家、廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)主任委員、廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院副院長(zhǎng)、廣東省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科主任荊志成教授，深入解讀這一創(chuàng)新療法的到來(lái)將如何重塑中國(guó)PAH的診療格局。

肺動(dòng)脈高壓治療長(zhǎng)期困境，生存與生活質(zhì)量負(fù)擔(dān)沉重

肺動(dòng)脈高壓（PAH）是一類以肺血管阻力進(jìn)行性增高、最終導(dǎo)致心力衰竭甚至死亡為特征的綜合征。荊志成教授指出：“PAH是一類非常復(fù)雜但極其兇險(xiǎn)的心血管疾病。若不進(jìn)行針對(duì)性治療，特發(fā)性PAH患者從出現(xiàn)癥狀起的中位生存期僅2.8年[1]?！?流行病學(xué)模型預(yù)測(cè)，其發(fā)病與患病病例數(shù)仍將逐年攀升，預(yù)示著未來(lái)的疾病防控面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[2]。

對(duì)于PAH患者而言，疾病帶來(lái)的負(fù)擔(dān)是全方位且沉重的?！半S著疾病持續(xù)進(jìn)展，患者最直觀的感受就是運(yùn)動(dòng)能力不斷‘被剝奪’?！鼻G志成教授指出，“從最初爬樓氣喘，到平地行走困難，嚴(yán)重者甚至靜息狀態(tài)下也感到呼吸困難，無(wú)法進(jìn)行任何體力活動(dòng)[3]。這種活動(dòng)能力受限更伴隨著生活質(zhì)量的嚴(yán)重下滑，以及因反復(fù)住院帶來(lái)的沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。” 據(jù)統(tǒng)計(jì)，新診斷的PAH患者5年死亡率可高達(dá)40%[4]。

過(guò)去二十余年，以內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5抑制劑和前列環(huán)素類藥物為代表的靶向藥物，通過(guò)擴(kuò)張肺血管、改善血流，確實(shí)提升了患者的臨床狀況和生存率。然而，荊志成教授坦言：“這些傳統(tǒng)擴(kuò)血管療法仍屬于‘對(duì)癥治療’，未能從根本上阻止驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展的‘發(fā)動(dòng)機(jī)’——肺血管的病理性重構(gòu)，無(wú)法逆轉(zhuǎn)肺血管進(jìn)行性閉塞進(jìn)程[5]。因此，許多患者盡管接受治療，疾病仍會(huì)進(jìn)展，生存期縮短的陰影始終存在?！遍L(zhǎng)期以來(lái)治標(biāo)難治本的困境，凸顯了臨床對(duì)創(chuàng)新療法的迫切需求。

創(chuàng)新機(jī)制精準(zhǔn)“剎車”，從源頭遏制病理性重構(gòu)

索特西普的突破性，正在于其直擊疾病根源的作用機(jī)制。荊志成教授用生動(dòng)的比喻解釋道：“我們可以將PAH的發(fā)病機(jī)制想象成一個(gè)失衡的天平。在健康人體內(nèi)，抗增殖的‘骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）’信號(hào)通路和促增殖的‘激活素’信號(hào)通路維持著動(dòng)態(tài)平衡，共同調(diào)控血管細(xì)胞的正常生長(zhǎng)與功能。而在PAH患者體內(nèi)，這種平衡被打破，激活素信號(hào)過(guò)度活躍，如同持續(xù)踩下‘油門(mén)’，而B(niǎo)MP信號(hào)則相對(duì)減弱，導(dǎo)致血管壁內(nèi)細(xì)胞異常增殖、遷移，最終形成不可逆的血管壁增厚、管腔狹窄，即病理性肺血管重構(gòu)[6,7]?！?/p>

“索特西普作為一種首創(chuàng)的激活素信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑（ASI），其作用就如同一個(gè)精準(zhǔn)的 ‘剎車系統(tǒng)’。”荊志成教授表示，“它能與過(guò)量的激活素A結(jié)合，降低異?；钴S的促增殖信號(hào)，從而從源頭上抑制導(dǎo)致血管重構(gòu)的細(xì)胞增殖過(guò)程[8]。這與主要擴(kuò)張肺血管的傳統(tǒng)藥物有著本質(zhì)區(qū)別，可逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈重塑而改善肺血管阻力，是真正意義上針對(duì)PAH病因的創(chuàng)新療法?！?/p>

基于其獨(dú)特的作用機(jī)制和顯著的臨床獲益，美國(guó)FDA授予索特西普PAH孤兒藥資格與目前唯一的PAH突破性療法認(rèn)定。而其獲批臨床應(yīng)用后，即被第七屆世界肺動(dòng)脈高壓大會(huì) (WSPH) 專家共識(shí)推薦為“加用療法”，用于接受初始口服雙藥足劑量聯(lián)合治療（通常是內(nèi)皮素受體拮抗劑與磷酸二酯酶-5抑制劑的組合）后，仍然無(wú)法達(dá)到低風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)的 PAH 患者[9]。

堅(jiān)實(shí)循證證據(jù)，奠定臨床獲益基石

此次索特西普在中國(guó)獲批，基于全球多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期STELLAR研究數(shù)據(jù)。該研究納入正在接受穩(wěn)定背景治療，WHO功能分級(jí)II級(jí)或III級(jí)的PAH成人患者共323例，按1:1的比例隨機(jī)分組，分別接受皮下注射索特西普（163例）或安慰劑（160例），每3周一次，研究結(jié)果發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，研究數(shù)據(jù)顯示[8]：

第24周時(shí)，索特西普組六分鐘步行距離（6MWD）改善顯著優(yōu)于安慰劑組（+34.4 m vs +1.0 m，p＜0.001）。

中位隨訪32.7周時(shí)，索特西普組相較安慰劑組顯著降低死亡或非致命性臨床病情惡化事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)84%（風(fēng)險(xiǎn)比0.16；95% CI，0.08至0.35）。

在WHO功能分級(jí)改善、NT-proBNP水平降低，肺動(dòng)脈平均壓（mPAP）及肺血管阻力（PVR）下降等方面，索特西普組也均顯著優(yōu)于安慰劑組。

“6MWD是評(píng)估PAH患者運(yùn)動(dòng)耐量的重要指標(biāo)，索特西普治療組患者的6MWD獲得顯著改善，這意味著患者的日?；顒?dòng)能力得到了切實(shí)提升，大幅提升了患者的生活質(zhì)量?！鼻G志成教授指出，“更為重要的是，研究同時(shí)達(dá)到多個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)，展現(xiàn)出除了運(yùn)動(dòng)能力外，索特西普為患者帶來(lái)多個(gè)維度的全面獲益，不僅能幫助患者‘走得遠(yuǎn)’，更能延緩疾病進(jìn)展，真正做到長(zhǎng)期預(yù)后的改善。”

安全性方面，研究結(jié)果顯示索特西普安全性特征總體可控。最常見(jiàn)的不良事件包括鼻出血、牙齦出血、毛細(xì)血管擴(kuò)張等，且不良事件多為輕度[8]。

拉開(kāi)“對(duì)因治療”帷幕，引領(lǐng)未來(lái)探索方向

談及索特西普在中國(guó)獲批的深遠(yuǎn)意義，荊志成教授表示：“索特西普治療PAH適應(yīng)癥在中國(guó)境內(nèi)獲批，絕不僅僅是增加了一個(gè)新的藥品選擇。它標(biāo)志著中國(guó)PAH治療從靶向擴(kuò)血管對(duì)癥治療，邁入了靶向逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)的新篇章，真正拉開(kāi)了PAH對(duì)因治療的新時(shí)代帷幕。這是一個(gè)里程碑式的跨越，它讓肺動(dòng)脈高壓?？漆t(yī)師手中首次擁有了能夠真正干預(yù)疾病核心病理環(huán)節(jié)的武器?！?/p>

展望未來(lái)，荊志成教授認(rèn)為索特西普的到來(lái)將激發(fā)更多臨床與科研的探索?！笆紫?，我們亟需積累中國(guó)患者的真實(shí)世界使用經(jīng)驗(yàn)，特別是針對(duì)中國(guó)先天性心臟病相關(guān)PAH中，艾森曼格患者數(shù)量龐大的現(xiàn)狀[10]，進(jìn)一步驗(yàn)證其在中國(guó)人群中的療效與安全性，可否通過(guò)治療而使艾森曼格患者得到更多的手術(shù)治療機(jī)會(huì)？非常令人期待。其次，能否將這種對(duì)因治療前移至更早期的患者，以最大化治療效益，也是極具價(jià)值的科學(xué)命題。”

最后，荊志成教授總結(jié)道：“索特西普的獲批，是中國(guó)萬(wàn)千PAH患者生命中的一束曙光。它不僅僅是一款新藥，更代表了一種治療理念的革新——從被動(dòng)應(yīng)對(duì)癥狀到主動(dòng)狙擊病因。相信隨著像索特西普這樣的突破性療法不斷涌現(xiàn)并應(yīng)用于臨床，我們終將能夠更有效地駕馭肺動(dòng)脈高壓這一‘沉寂的殺手’，為患者贏得更有質(zhì)量、更有希望的未來(lái)?！?/p>

專家簡(jiǎn)介

荊志成 教授
醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

• 現(xiàn)任廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院副院長(zhǎng)、廣東省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科主任；廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)主任委員。

• 2014年獲“國(guó)家杰出青年科學(xué)基金”資助，“長(zhǎng)江學(xué)者”特聘教授，國(guó)家“萬(wàn)人計(jì)劃”領(lǐng)軍人才，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院第一批“協(xié)和長(zhǎng)聘教授”。
  

• 長(zhǎng)期深耕肺循環(huán)和右心瓣膜疾病、肺栓塞、先天性心臟病及罕見(jiàn)心血管疾病領(lǐng)域醫(yī)教研一線，“十四五”四大慢病-國(guó)家科技重大攻關(guān)專項(xiàng)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、首席科學(xué)家，以第一完成人榮獲中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、北京醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、“吳楊獎(jiǎng)”、中國(guó)醫(yī)師獎(jiǎng)、北京優(yōu)秀醫(yī)師獎(jiǎng)、首屆樹(shù)蘭醫(yī)學(xué)青年獎(jiǎng)、上海銀蛇獎(jiǎng)等。
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)常委兼副秘書(shū)長(zhǎng)、肺循環(huán)與右心學(xué)組組長(zhǎng)；《中華心血管病雜志》副總編輯，《中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志》執(zhí)行主編，《中華醫(yī)學(xué)雜志（英文版）》副總編輯，JACC高級(jí)編輯，HEART（BMJ系列雜志）副主編。

參考文獻(xiàn)：

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[8] Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA et al. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2023; 388: 1478–1490
[9] Chin KM, Gaine SP, Gerges C et al. Treatment algorithm for pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2024; 64.
[10] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)肺血管病學(xué)組. 中國(guó)肺高血壓診斷和治療指南2018. 中華心血管病雜志, 2018, 46(12): 933-964

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