作者：Tony

幾十年來，“腫瘤疫苗”一直是抗癌領(lǐng)域的夢想，人們希望打一針疫苗，就不得癌癥了，那該有多好啊……

不過每個(gè)人的腫瘤特性不同，想做出像流感疫苗那樣廣譜的預(yù)防性疫苗目前看來并不現(xiàn)實(shí)。當(dāng)前預(yù)防性腫瘤疫苗主要有HBV疫苗（預(yù)防肝癌）和HPV疫苗（預(yù)防宮頸癌等），但它們本質(zhì)并不是針對腫瘤細(xì)胞，而是通過控制病毒感染來預(yù)防腫瘤。

目前真正積極研究的都是治療性疫苗，通過激活體內(nèi)免疫反應(yīng)，控制腫瘤細(xì)胞生長?？梢哉f治療性疫苗是免疫治療的一種形式。

1月8日，北京大學(xué)關(guān)于腫瘤疫苗的最新成果發(fā)表在頂級期刊《自然》（Nature）——北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院陳鵬團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合席建忠團(tuán)隊(duì)以及深圳灣實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)，首次提出“降解疫苗”新策略，為攻克腫瘤免疫耐受的醫(yī)學(xué)難題提供了新路徑[1]。

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瞄準(zhǔn)那些“隱身”的敵人

如果把人體想象成一座“城市”，免疫系統(tǒng)就是城市的“警察部隊(duì)”，負(fù)責(zé)清除“壞蛋”（如病毒、腫瘤細(xì)胞）。傳統(tǒng)的癌癥疫苗治療思路，是為免疫系統(tǒng)提供“身份標(biāo)簽”（腫瘤抗原），讓它能識別并攻擊敵人。

然而，許多狡猾的腫瘤細(xì)胞不僅缺少清晰獨(dú)特的“身份標(biāo)簽”，還會通過高表達(dá)PD-L1等“防護(hù)服”來麻痹警察。這導(dǎo)致免疫警察（特別是T細(xì)胞）難以識別敵人，更無法有效“浸潤”并攻擊腫瘤組織內(nèi)部。這種免疫細(xì)胞幾乎無法進(jìn)入的腫瘤，就是我們常說到的“冷腫瘤”。

“冷腫瘤”之“冷”，恰恰在于其內(nèi)部的“免疫荒漠”狀態(tài)。免疫細(xì)胞就像一支被擋在堡壘外的精銳部隊(duì)，空有強(qiáng)大火力，卻無從施展，導(dǎo)致治療失效。因此，如何才能讓免疫系統(tǒng)重新“看見”敵人？成為了破題關(guān)鍵。

本次北京大學(xué)研究的重要創(chuàng)新點(diǎn)在于思路轉(zhuǎn)換——不找“身份標(biāo)簽”，直接插入“攻擊旗幟”。研究團(tuán)隊(duì)利用蛋白靶向降解技術(shù)，打造了一種叫“瘤內(nèi)疫苗嵌合體”(iVAC)的新型分子，能夠精準(zhǔn)識別腫瘤細(xì)胞、解除免疫系統(tǒng)的“剎車”功能，并向免疫系統(tǒng)高效呈遞“情報(bào)”。

如iVAC技術(shù)不依賴于細(xì)胞表面的特定“門鎖”（如模式識別受體PRR）便能內(nèi)化進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，高效完成兩大核心任務(wù)：拆除敵方防御工事（PD-L1），并高舉我方的進(jìn)攻旗幟（腫瘤抗原片段）。

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對腫瘤細(xì)胞施展“特洛伊木馬”戰(zhàn)術(shù)

“特洛伊木馬”常用來比喻在敵人內(nèi)部埋下伏兵里應(yīng)外合的戰(zhàn)術(shù)。研究人員將這個(gè)治療過程比喻為一場細(xì)胞層面的“特洛伊木馬”行動：

他們將iVAC小型嵌合分子視作“特洛伊木馬”，iVAC分子先通過共價(jià)型納米抗體的“導(dǎo)彈頭”，結(jié)合到腫瘤細(xì)胞表面；隨后，在內(nèi)化模塊的驅(qū)動下，iVAC和靶點(diǎn)蛋白被共同拉入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，并進(jìn)入具有降解能力的溶酶體中。

在此處，“敵方防御工事”PD-L1蛋白被破壞，癌細(xì)胞的免疫剎車被松開，而由研究人員挑選的抗原肽段則被進(jìn)一步加工，最終以“多肽碎片組裝復(fù)合物”的方式出現(xiàn)在細(xì)胞表面，成為插在癌細(xì)胞頭上的“攻擊旗幟”的一部分，進(jìn)而喚醒人體內(nèi)沉睡的免疫軍團(tuán)。

由此，一場細(xì)胞層面的“特洛伊木馬”行動大獲全勝。iVAC分子迫使原本隱身的腫瘤細(xì)胞交出“投名狀”，讓它們從“隱形敵軍”變?yōu)椤懊庖咝攀埂?/strong>，高效激活了效應(yīng)T細(xì)胞，其效果甚至與人體天然的免疫信使（樹突狀細(xì)胞）相當(dāng)。這促成了免疫響應(yīng)的正反饋循環(huán)，有效防止腫瘤復(fù)發(fā)。

圖片來源：包圖網(wǎng)

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給腫瘤細(xì)胞披上一件“病毒馬甲”

我們知道，在免疫系統(tǒng)中，T細(xì)胞就像強(qiáng)大的“特警”。研究團(tuán)隊(duì)最初希望利用靶向降解技術(shù)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞主動“冒出”標(biāo)簽，以此激活T細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)打擊。

但在腫瘤的微環(huán)境中，專門識別腫瘤細(xì)胞的效應(yīng) T 細(xì)胞往往兵力稀少，而針對流感等常見病毒的記憶型T細(xì)胞卻兵強(qiáng)馬壯。如果能給腫瘤細(xì)胞披上一件“病毒馬甲”，就會面臨這支強(qiáng)大免疫軍團(tuán)的圍剿。

而這就是iVAC分子設(shè)計(jì)的精妙之處：它繞過了在腫瘤細(xì)胞上尋找獨(dú)特“身份標(biāo)簽”的難題，轉(zhuǎn)而玩了一招“移花接木”。

如我們熟知的流感疫苗或新冠疫苗：通過向人體提供已經(jīng)死亡的病毒或病毒蛋白，讓免疫系統(tǒng)提前認(rèn)識并記住這些 “壞人”的標(biāo)簽（即病毒抗原），從而在未來遭遇真實(shí)病毒時(shí)能快速識別、精準(zhǔn)打擊。

iVAC分子“偷換”了這個(gè)需要被識別的標(biāo)簽。它沒有使用稀少且多變的腫瘤自身抗原，而是選擇了一個(gè) “全民公敵” 作為標(biāo)簽來源——例如巨細(xì)胞病毒，這個(gè)病毒感染很廣泛，又很容易被人體自愈，因此絕大多數(shù)人體內(nèi)都儲備著一支針對它的、經(jīng)驗(yàn)豐富的“記憶型”免疫軍團(tuán)。

因此，當(dāng)iVAC分子將巨細(xì)胞病毒的“攻擊旗幟”（一段高質(zhì)量抗原片段）精準(zhǔn)地插在腫瘤細(xì)胞頭上時(shí)，原本對腫瘤細(xì)胞“視而不見”的強(qiáng)大抗病毒免疫大軍，則被立刻激活并對其發(fā)起猛烈攻擊。簡單來說，這就像是給腫瘤細(xì)胞披上一件“舊壞人的衣服”，讓免疫系統(tǒng)直接去攻擊它。

從細(xì)胞、小鼠到源自患者的類器官模型，這招“移花接木”帶來的功效被一次次驗(yàn)證。其巧妙調(diào)動了人體固有的抗病毒免疫細(xì)胞，讓疫苗抗原的選擇不再局限于稀少且多變的腫瘤異常蛋白，為破解腫瘤免疫原性低的臨床難題提供了新的思路。

《自然》審稿人對此也給出了高度評價(jià)：“這是令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，為新型治療手段的研發(fā)提供了重要的理論基石。”

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未來，腫瘤將更像慢性病

目前，研究團(tuán)隊(duì)正在積極推進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化。得益于藥物分子的模塊化設(shè)計(jì)，未來團(tuán)隊(duì)可以針對不同患者，較快迭代出個(gè)性化的腫瘤疫苗，為更多患者帶來新的治療希望。

放眼全球，腫瘤疫苗的研發(fā)正沿著一條清晰的路徑演進(jìn)：短期目標(biāo)是利用個(gè)體化定制策略攻克療效難題；長期趨勢則是通過發(fā)現(xiàn)共性靶點(diǎn)與優(yōu)化平臺技術(shù)，推動疫苗向“通用型” 發(fā)展，以降低成本、擴(kuò)大應(yīng)用面。

與此同時(shí)，免疫療法“1+1>2”的潛力正逐步被證實(shí)，無論是哪種疫苗，與免疫治療（如PD-1藥物）、細(xì)胞療法等聯(lián)用，以協(xié)同激活免疫系統(tǒng)、克服腫瘤微環(huán)境抑制，都是當(dāng)前探索的重要方向。

或許在不遠(yuǎn)的將來，腫瘤將像高血壓、糖尿病一樣，成為可控可防的慢性病。從治療晚期腫瘤到早期預(yù)防，從價(jià)格高昂到逐步可及，打一針疫苗抵御腫瘤的日子也并不再是遙不可及的奢求。

前路雖仍有未知，臨床試驗(yàn)也常有波折，但人類與疾病抗?fàn)幍臍v史始終充滿勇氣與智慧。我們正站在一個(gè)充滿希望的時(shí)代——相信不再“談癌色變”的那一天，也即將到來。

圖片來源：包圖網(wǎng)

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