在抗擊癌癥的研究中，科學家們一直將目光聚焦于那些“出故障”的基因，例如某些突變導致抑癌基因功能喪失，或是讓致癌基因變得過度活躍。然而，一些針對急性髓系白血?。ˋML）的研究發(fā)現(xiàn)，有些癌細胞中的抑癌基因本身并沒有發(fā)生突變或出現(xiàn)功能損傷，它們似乎只是被癌細胞“沉默”了。

換句話說，癌細胞主動關閉了這些抑癌基因的表達過程。如果能夠重新激活這些抑癌基因，那么就有望恢復細胞原本的控制機制，讓其自行控制增殖行為。

在近期的《科學-轉(zhuǎn)化醫(yī)學》期刊上，來自美國杰克遜實驗室（JAX）的研究團隊探索了這一路徑的可能性。他們發(fā)現(xiàn)了一個在AML中被表觀遺傳沉默的關鍵抑癌基因ZBTB7A。此外，研究還開發(fā)出一種創(chuàng)新策略，通過抑制KDM4酶來重新激活該基因，從而阻止白血病進展，且不影響正常造血功能。這一發(fā)現(xiàn)為AML的治療開辟了新的方向。

據(jù)論文介紹，ZBTB7A負責編碼一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，在正常情況下能夠抑制炎癥信號通路、促進髓系細胞分化，并遏制白血病進展。然而，研究團隊發(fā)現(xiàn)，AML細胞通過兩種機制抑制了ZBTB7A的表達。

首先，AML細胞產(chǎn)生了一個ZBTB7A的mRNA異構(gòu)體，在一端具有更長的非翻譯區(qū)。這個延長的部分包含了特定序列，能夠招募一種RNA降解因子。兩者結(jié)合會加速mRNA降解，導致ZBTB7A蛋白水平下降。

另外，AML細胞會啟動KDM4酶的表達活性。作為ZBTB7A的負調(diào)控因子，KDM4酶能夠改變DNA在細胞核內(nèi)的包裝方式，從而抑制ZBTB7A的轉(zhuǎn)錄。

圖片來源：123RF

AML細胞為何會選擇抑制ZBTB7A的功能呢？研究團隊發(fā)現(xiàn)當ZBTB7A缺失后，會導致大量炎癥相關基因的異常激活，包括腫瘤壞死因子α（TNFα）、白細胞介素1β（IL-1B）、髓過氧化物酶（MPO）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）。這些炎癥因子的過量分泌，創(chuàng)造了一個促進白血病細胞更新和增殖的微環(huán)境。

研究者指出，ZBTB7A的下調(diào)會導致一種促進癌癥生長的過度炎癥狀態(tài)。而通過干預AML的這一機制，有望使AML細胞分化成會正常死亡的髓系細胞。研究團隊嘗試使用了一種KDM4抑制劑處理AML細胞。結(jié)果顯示，ZBTB7A的表達量顯著增加，AML細胞發(fā)生了髓系細胞分化過程，同時會誘導細胞發(fā)生凋亡。

圖片來源：123RF

在AML小鼠模型中，每日口服KDM4抑制劑治療30天后，可以顯著延緩白血病進展，延長小鼠的生存期。治療還能降低骨髓、外周血中癌細胞的比例。在正常小鼠中，相同劑量的藥物治療未改變造血干細胞和祖細胞的組成比例，對正常造血沒有明顯毒性。

研究人員指出，目前的臨床數(shù)據(jù)顯示，ZBTB7A基因本身在絕大多數(shù)AML患者中未檢測到發(fā)生突變。因此它的基因沉默現(xiàn)象很可能是可逆的表觀遺傳事件。通過KDM4抑制劑干預，來恢復內(nèi)源性的抑癌功能，有望成為一種治療AML的新思路。未來，研究團隊計劃進一步探索該策略的有效性和安全性，助力盡早推動臨床驗證以造?；颊?。

參考資料：

[1] Alexander Arnuk et al, Epigenetic reactivation of the tumor suppressor ZBTB7A by KDM4 inhibition in human acute myeloid leukemia, Science Translational Medicine (2026). DOI: 10.1126/scitranslmed.ady2936

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)到朋友圈，謝絕轉(zhuǎn)載到其他平臺。如有開設白名單需求，請在“學術經(jīng)緯”公眾號主頁回復“轉(zhuǎn)載”獲取轉(zhuǎn)載須知。其他合作需求，請聯(lián)系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。