撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

纖維化是導(dǎo)致疾病和死亡的主要原因之一，疤痕也是纖維化的一種表現(xiàn)，是由于皮膚損傷后過(guò)度修復(fù)而形成的纖維化組織。皮膚上的疤痕不僅影響功能，還會(huì)造成顯著的心理社會(huì)壓力。然而，目前還沒(méi)有任何臨床方法能夠完全預(yù)防或逆轉(zhuǎn)纖維化過(guò)程，這凸顯了該領(lǐng)域研究的緊迫性和巨大需求。

值得注意的是，身體不同部位的傷口愈合結(jié)果并不相同，例如，面部傷口的愈合傾向于再生（疤痕少、愈合快），而軀干和四肢的傷口則傾向于纖維化（疤痕明顯，增生性疤痕風(fēng)險(xiǎn)高）。然而，這種差異背后的具體機(jī)制目前尚不清楚，破解這種差異機(jī)制，有望帶來(lái)廣譜抗纖維化療法，讓身體各部位的傷口實(shí)現(xiàn)“近乎無(wú)疤”的愈合。

近日，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Fibroblasts of disparate developmental origins harbor anatomically variant scarring potential 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，皮膚中的“修復(fù)者”——成纖維細(xì)胞，其“工作結(jié)果”（形成疤痕的程度）竟由胚胎時(shí)期的出身決定。面部皮膚成纖維細(xì)胞源自神經(jīng)嵴，其自帶“抗疤痕”光環(huán)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了其抗疤痕的“ROBO2 → EID1 → EP300”信號(hào)軸，而調(diào)控這個(gè)信號(hào)軸，能夠讓容易留疤的背部皮膚的傷口像面部皮膚傷口一樣更好地愈合。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 神經(jīng)嵴來(lái)源的面部皮膚的疤痕少于中胚層來(lái)源的背部皮膚的疤痕；

• 面部成纖維細(xì)胞 Robo2 和 Eid1 基因表達(dá)水平高于背部成纖維細(xì)胞；

• ROBO2 和 EID1 通過(guò)抑制 EP300 來(lái)抑制促纖維化基因的轉(zhuǎn)錄；

• 調(diào)控這一通路可促進(jìn)易形成疤痕部位出現(xiàn)類似面部的纖維化減輕現(xiàn)象。

命運(yùn)的分野：始于胚胎的“出身論”

皮膚看似一體，但其下的“基建隊(duì)伍”來(lái)源各異。例如，面部皮膚的成纖維細(xì)胞，主要來(lái)源于顱神經(jīng)嵴（一種多能的、干細(xì)胞樣的細(xì)胞群體）。而背部、腹部和頭皮的成纖維細(xì)胞，則分別來(lái)源于體節(jié)中胚層、側(cè)板中胚層和頭部中胚層。這種“胚胎起源”的差異，為細(xì)胞埋下了不同的“身份記憶”。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)在小鼠上創(chuàng)建面部、頭皮、腹部和背部四個(gè)位點(diǎn)的傷口模型，結(jié)果顯示：神經(jīng)嵴來(lái)源的面部成纖維細(xì)胞，其促纖維化（即留下疤痕）的潛力天生就更低。

核心機(jī)制：“沉默”的抗疤痕通路

那么，這種與生俱來(lái)的優(yōu)勢(shì)是如何實(shí)現(xiàn)的？研究團(tuán)隊(duì)揭示了三個(gè)關(guān)鍵分子：ROBO2、EID1和EP300。

• 發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵標(biāo)記物：通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序等技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)面部皮膚成纖維細(xì)胞高表達(dá)一種名為ROBO2的受體，它是定義面部“低疤痕潛力”成纖維細(xì)胞群的關(guān)鍵標(biāo)志物。

• 鎖定核心開(kāi)關(guān)：ROBO2 如何發(fā)揮作用？研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，其激活了下游的 EID1 蛋白，而 EID1 的工作是抑制一個(gè)名叫 EP300 的“活躍因子”（組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶家族成員）。

• “沉默”帶來(lái)完美愈合：EP300 的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶活性被抑制后，細(xì)胞染色質(zhì)會(huì)保持一種更為“沉默”的狀態(tài)，許多促纖維化基因（例如那些編碼膠原蛋白的基因）的表達(dá)被壓制。因此，面部傷口愈合時(shí)，膠原沉積更有序、更少，疤痕自然就淡。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，面部細(xì)胞通過(guò) “ROBO2 → EID1 → EP300” 這條信號(hào)軸，主動(dòng)抑制了“促疤痕程序”，實(shí)現(xiàn)了更傾向于再生（而不是纖維化）的愈合。

改寫(xiě)命運(yùn)：從“發(fā)現(xiàn)”到“操控”的飛躍

最重要的是，這項(xiàng)研究不僅發(fā)現(xiàn)了不同部位皮膚愈合結(jié)果差異的原因，還成功進(jìn)行了“改寫(xiě)”。

基因操控驗(yàn)證：在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)在背部皮膚成纖維細(xì)胞中過(guò)表達(dá) Robo2 或 Eid1 基因，再將它們移植到背部傷口。結(jié)果，這些原本易留疤的傷口，在愈合后疤痕顯著減少，甚至出現(xiàn)了原本愈合后不會(huì)長(zhǎng)出的毛囊，呈現(xiàn)出了“面部愈合”的特征。

藥物實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化：更具臨床潛力的是，研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試了一種小分子藥物 I-CBP112（一種 EP300 抑制劑）。僅僅在傷口局部注射一劑，就能有效抑制 EP300 的活性，成功誘導(dǎo)背部傷口像面部傷口一樣愈合——疤痕寬度減小、膠原結(jié)構(gòu)更優(yōu)、疤痕標(biāo)記物表達(dá)下降。

這意味著，通過(guò)藥物模擬面部細(xì)胞天然的 EP300 抑制機(jī)制，就能夠讓原本容易留疤的皮膚細(xì)胞像面部細(xì)胞那樣工作。

從小鼠到人類：普適的規(guī)律

這一發(fā)現(xiàn)是否適用于人類？研究團(tuán)隊(duì)給出了肯定的線索。

對(duì)人類皮膚樣本的分析顯示，與人類背部皮膚相比，人類面部皮膚（無(wú)論是未受傷還是已有疤痕）中，ROBO2 和 EID1 蛋白的水平確實(shí)顯著更高。這與小鼠模型中的發(fā)現(xiàn)一致。此外，分析還發(fā)現(xiàn)，具有強(qiáng)大無(wú)疤痕愈合能力的人類胎兒皮膚成纖維細(xì)胞，也高表達(dá) SLIT2-ROBO2 信號(hào)通路成員。

這些證據(jù)共同表明，ROBO2-EID1-EP300 信號(hào)軸在調(diào)控疤痕形成中的關(guān)鍵作用，可能是從小鼠到人類保守的機(jī)制。

展望：通向無(wú)疤未來(lái)的新療法

這項(xiàng)研究從根本上改變了我們對(duì)疤痕的理解：疤痕形成并非不可改變的宿命，而是由細(xì)胞內(nèi)特定的、可調(diào)控的信號(hào)通路所決定。

它揭示了靶向 EP300 等表觀遺傳調(diào)控因子，可能是開(kāi)發(fā)新型抗纖維化療法的極具前景的方向。未來(lái)，基于這些原理開(kāi)發(fā)的藥物，或許不僅能讓手術(shù)切口、燒傷、創(chuàng)傷愈合得更好看，也為治療病理性疤痕乃至其他器官的纖維化疾病，提供了全新思路。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01427-8