第五屆單細(xì)胞與空間組學(xué)論壇

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士、中國科學(xué)院上海藥物研究所周虎研究員、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高大明研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高強(qiáng)教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院龔偉教授團(tuán)隊(duì)在國際知名期刊期刊《Cancer Cell》發(fā)表一項(xiàng)重磅研究：通過整合多組學(xué)數(shù)據(jù)，首次系統(tǒng)性構(gòu)建了膽囊癌（GBC）的蛋白基因組學(xué)圖譜，為這一惡性程度高、預(yù)后差的腫瘤提供了新的分子分型框架和潛在治療策略。

多組學(xué)整合揭示膽囊癌分子特征

膽囊癌蛋白基因組學(xué)研究總覽

研究基于195例多中心膽囊癌樣本，結(jié)合全外顯子組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和磷酸化蛋白組數(shù)據(jù)，全面解析了GBC的突變背景、信號(hào)通路活性和腫瘤免疫微環(huán)境特征。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步提出了與患者預(yù)后密切相關(guān)的多組學(xué)分型（MO分型），將GBC分為四個(gè)亞型（MO1-MO4），各亞型在分子機(jī)制和治療敏感性上呈現(xiàn)顯著差異。這一分型框架為GBC的精準(zhǔn)治療提供了重要依據(jù)。

關(guān)鍵臨床病理特征的分子機(jī)制突破

膽囊癌的重要臨床病理特征的多組學(xué)解析

研究針對(duì)膽囊癌中三個(gè)關(guān)鍵臨床問題進(jìn)行了深入探索：

• ERBB家族異常機(jī)制：發(fā)現(xiàn)ERBB2擴(kuò)增和ERBB3突變雖常見，但其下游經(jīng)典通路（如PI3K/AKT）未顯著激活，提示腫瘤可能依賴非經(jīng)典信號(hào)通路維持惡性表型。

• 肝侵犯的驅(qū)動(dòng)因素：肝轉(zhuǎn)移灶中代謝相關(guān)蛋白（如ACAT1、PHGDH）上調(diào)，且免疫活性下降，實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證這些分子與腫瘤侵襲性密切相關(guān)。

• 神經(jīng)內(nèi)分泌型GBC（NE-GBC）的特異性：NE-GBC表現(xiàn)出更高的基因組不穩(wěn)定性，并發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子MEIS1可能驅(qū)動(dòng)其神經(jīng)內(nèi)分泌分化，為這一罕見亞型的靶向干預(yù)提供新線索。

免疫微環(huán)境分型與治療策略創(chuàng)新

膽囊癌的免疫微環(huán)境分型

研究通過蛋白組數(shù)據(jù)將GBC的腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）分為四類，其中免疫激活型（Subtype B）富含CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞，預(yù)后較好；而其他亞型則呈現(xiàn)免疫抑制特征。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將TIME分型與MO分型關(guān)聯(lián)，提出了分層治療假說：

• MO1型：建議化療聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)策略；

• MO2型：適合RTK抑制劑靶向治療；

• MO3型：需針對(duì)代謝通路或MYC信號(hào)干預(yù)；

• MO4型：可能從ERBB2靶向藥聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑中獲益。

通過患者來源類器官（PDO）藥敏實(shí)驗(yàn)，該分型框架的治療預(yù)測(cè)價(jià)值得到初步驗(yàn)證。

膽囊癌的整合多組學(xué)分型、療法假說與類器官驗(yàn)證

研究意義與未來展望

該研究是樊嘉院士領(lǐng)銜在肝膽腫瘤領(lǐng)域的第三項(xiàng)系統(tǒng)性工作。此前，團(tuán)隊(duì)已先后報(bào)道了乙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌和肝內(nèi)膽管癌的蛋白基因組學(xué)圖譜。本次GBC研究在延續(xù)“多中心大隊(duì)列+多組學(xué)整合”基礎(chǔ)設(shè)計(jì)的同時(shí)，將突變、拷貝數(shù)改變、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組與磷酸化蛋白組信息共同用于分型構(gòu)建，并與免疫微環(huán)境分型貫通。此次GBC研究進(jìn)一步完善了肝膽腫瘤的分子圖譜體系，推動(dòng)了從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的閉環(huán)探索。

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00548-3

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