第五屆單細(xì)胞與空間組學(xué)論壇

近日，一項(xiàng)發(fā)表于國(guó)際知名期刊《Nature》的大型研究通過(guò)對(duì)90萬(wàn)生物樣本庫(kù)參與者數(shù)據(jù)的分析，揭示了DNA重復(fù)序列在人類生命周期中的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。研究首次系統(tǒng)性地量化了短串聯(lián)重復(fù)序列（STRs）在體細(xì)胞與生殖細(xì)胞中的不穩(wěn)定性，并發(fā)現(xiàn)其與多種疾病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，為神經(jīng)退行性疾病的機(jī)制研究與治療策略提供了新視角。

常見CAG重復(fù)等位基因的生殖系與體細(xì)胞不穩(wěn)定性

DNA重復(fù)序列的“自我修復(fù)”與不穩(wěn)定性

人類基因組中超過(guò)50%的區(qū)域由重復(fù)序列組成，其中三核苷酸重復(fù)序列的異常擴(kuò)增與亨廷頓病、肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良等50多種神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。早期研究發(fā)現(xiàn)，DNA分子可通過(guò)“短途旅行”至細(xì)胞核邊緣進(jìn)行自我修復(fù)，其中核孔復(fù)合物蛋白通過(guò)調(diào)控修復(fù)蛋白R(shí)ad52促進(jìn)DNA穩(wěn)定性。然而，當(dāng)重復(fù)序列長(zhǎng)度超過(guò)臨界值，修復(fù)機(jī)制可能失效，導(dǎo)致疾病發(fā)生。

體細(xì)胞擴(kuò)增：驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展的“隱形時(shí)鐘”

血液中TCF4重復(fù)等位基因體細(xì)胞擴(kuò)展的遺傳影響

最新研究通過(guò)對(duì)亨廷頓病患者腦組織的單細(xì)胞分析發(fā)現(xiàn)，攜帶40次以上CAG重復(fù)序列的神經(jīng)元中，重復(fù)長(zhǎng)度會(huì)隨年齡增長(zhǎng)緩慢增加；一旦重復(fù)次數(shù)超過(guò)80次，擴(kuò)增速度急劇加快，并在達(dá)到150次時(shí)觸發(fā)神經(jīng)元死亡。這一過(guò)程被比喻為“滴答作響的DNA時(shí)鐘”，解釋了為何患者多在中年才出現(xiàn)癥狀——此時(shí)大量神經(jīng)元的重復(fù)擴(kuò)增已突破致命閾值。此外，不同神經(jīng)元積累重復(fù)序列的速率差異極大，導(dǎo)致疾病進(jìn)展的個(gè)體差異顯著。

DNA修復(fù)蛋白的雙重角色

17種不穩(wěn)定短串聯(lián)重復(fù)序列（STRs）遺傳影響的變異

DNA修復(fù)蛋白在重復(fù)序列穩(wěn)定性調(diào)控中呈現(xiàn)復(fù)雜作用。經(jīng)典復(fù)制蛋白A（RPA）可通過(guò)解鏈異常DNA結(jié)構(gòu)、增強(qiáng)FAN1核酸內(nèi)切酶活性促進(jìn)修復(fù)，而其替代形式Alt-RPA則抑制修復(fù)過(guò)程，加速CAG重復(fù)擴(kuò)增。研究還發(fā)現(xiàn)，MSH3、FAN1等修復(fù)基因的常見單倍型可顯著影響不同組織中的重復(fù)不穩(wěn)定性。

血液中常見AAAG重復(fù)體細(xì)胞擴(kuò)展的遺傳決定因素

新型致病重復(fù)與臨床關(guān)聯(lián)

5′ UTR內(nèi)CAG重復(fù)擴(kuò)展的不穩(wěn)定性與致病性

研究首次報(bào)道了5′-UTR的GLS基因CAG重復(fù)擴(kuò)展與肝腎疾病的關(guān)聯(lián)。攜帶高度擴(kuò)展GLS重復(fù)（≥100次）的個(gè)體，患晚期慢性腎病風(fēng)險(xiǎn)提高14倍，肝病風(fēng)險(xiǎn)提高3倍。值得注意的是，這種致病性僅出現(xiàn)在重復(fù)高度擴(kuò)展的等位基因中，而GLS功能喪失突變并未導(dǎo)致類似表型，提示其機(jī)制可能涉及RNA毒性而非蛋白質(zhì)功能缺失。

研究意義與未來(lái)展望

DNA重復(fù)序列的動(dòng)態(tài)變化已成為理解遺傳性疾病機(jī)制的關(guān)鍵。隨著測(cè)序技術(shù)與生物信息學(xué)方法的革新，科學(xué)家正逐步揭示重復(fù)不穩(wěn)定性在衰老與疾病中的核心作用，為精準(zhǔn)診療開辟新路徑。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09886-z

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