撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

染色體外 DNA（extrachromosomal DNA，ecDNA）是編碼癌基因和有助于腫瘤適應(yīng)性的染色體外遺傳元件，是一種大小可達(dá)兆堿基對（Mb）的環(huán)狀 DNA，它們存在于超過 505 的癌癥中，驅(qū)動癌基因擴(kuò)增、腫瘤內(nèi)遺傳異質(zhì)性、腫瘤快速進(jìn)化以及治療耐藥性，與癌癥患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。

ecDNA 是基因組不穩(wěn)定性的一種主要形式，它驅(qū)動基因組重排，并通過非孟德爾遺傳方式迅速選擇出適應(yīng)性增強(qiáng)的變異，從而導(dǎo)致患者預(yù)后不良。晚期和轉(zhuǎn)移性腫瘤表現(xiàn)出更多的 ecDNA 拷貝數(shù)和結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，其中在 ecDNA 擴(kuò)增的癌基因位點內(nèi)結(jié)構(gòu)變異負(fù)擔(dān)尤其高，這突顯了由 ecDNA 驅(qū)動的基因組不穩(wěn)定性在侵襲性癌癥進(jìn)展中的作用。鑒于存在 ecDNA 的腫瘤的高惡性程度以及高發(fā)性，亟待闡明其特異的分子機(jī)制以研發(fā)新的診斷與治療方法。

2026 年 1 月 7 日，斯坦福大學(xué)張元豪教授（現(xiàn)為安進(jìn)公司高級研發(fā)副總裁兼首席科學(xué)家）和Paul S. Mischel教授作為共同通訊作者（Hyerim Yi、張書為論文共同第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：ecDNA-borne structural variants drive oncogenic fusion transcript amplification 的研究論文。

該研究證明，ecDNA是跨多種癌癥類型的致癌基因融合的生成和轉(zhuǎn)錄本擴(kuò)增的主要平臺，繪制了首個 ecDNA 來源的融合轉(zhuǎn)錄本全景圖譜，發(fā)現(xiàn)了熱點融合基因PVT1能通過穩(wěn)定其 mRNA，增強(qiáng) MYC 依賴的轉(zhuǎn)錄和癌細(xì)胞存活，賦予腫瘤進(jìn)化優(yōu)勢。

這項研究揭示了 ecDNA 促進(jìn)癌癥中的基因組不穩(wěn)定性及頻繁的癌基因融合的形成，為理解 ecDNA 驅(qū)動的癌癥進(jìn)展以及開發(fā)新的癌癥診斷與治療策略提供了全新靶點。

什么是 ecDNA？

染色體外 DNA（extrachromosomal DNA，ecDNA）是癌癥特有的環(huán)狀 DNA 分子，它們獨立于染色體存在，能夠在細(xì)胞分裂時快速積累，導(dǎo)致癌基因的大量擴(kuò)增。與染色體上的 DNA 不同，ecDNA 在腫瘤細(xì)胞中隨機(jī)分布，使得攜帶優(yōu)勢基因的細(xì)胞在進(jìn)化中更具競爭力。

在這項研究中，研究團(tuán)隊整合了 TCGA 和 CCLE 數(shù)據(jù)庫中 1825 個樣本的全基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn) ecDNA 上的結(jié)構(gòu)變異與基因融合事件的發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他類型的擴(kuò)增。

PVT1：ecDNA 上的融合熱點

該研究發(fā)現(xiàn)，PVT1基因是 ecDNA 上最常見的融合熱點。該基因本位于 8 號染色體，正常情況下編碼一個長鏈非編碼 RNA（lncRNA），但在癌細(xì)胞中，其 5' 端與外源基因融合，形成具有致癌能力的融合轉(zhuǎn)錄本。

尤為重要的是，95.2% 的 PVT1 融合轉(zhuǎn)錄本都保留了 PVT1 的 1 號外顯子，這一區(qū)域在正常 PVT1 轉(zhuǎn)錄本中僅占 7%-12%，暗示其在腫瘤進(jìn)化中受到強(qiáng)烈選擇。

分子機(jī)制：從結(jié)構(gòu)變異到功能獲得

研究團(tuán)隊通過長讀長測序技術(shù)精確解析了 PVT1-MYC 融合基因的結(jié)構(gòu)。在結(jié)腸癌細(xì)胞系中，PVT1 的 1 號外顯子與 MYC 基因的 2-3 號外顯子融合，形成了穩(wěn)定的融合 mRNA。

深入機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，PVT1 的 1 號外顯子通過招募 RNA 結(jié)合蛋白 SRSF1 來穩(wěn)定融合轉(zhuǎn)錄本，保護(hù)其 mRNA 免受降解。

功能驗證：PVT1-MYC 增強(qiáng)致癌性

研究團(tuán)隊通過一系列精巧的實驗，驗證了 PVT1 融合的致癌功能。在癌細(xì)胞中，PVT1-MYC 比經(jīng)典 MYC 更能有效挽救細(xì)胞存活。當(dāng)研究團(tuán)隊破壞 PVT1 的 1 號外顯子中的 SRSF1 結(jié)合位點時，這種保護(hù)效應(yīng)則完全消失。

單細(xì)胞測序分析進(jìn)一步顯示，高表達(dá) PVT1-MYC 的癌細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的 MYC 靶基因激活，表明了 PVT1 融合確實增強(qiáng)了 MYC 的轉(zhuǎn)錄活性。

臨床意義：從機(jī)制到應(yīng)用

這項研究不僅揭示了 ecDNA 促進(jìn)癌癥進(jìn)化的新機(jī)制，還為臨床診斷和治療提供了新思路：

• 診斷價值：PVT1 融合轉(zhuǎn)錄本與 ecDNA 存在強(qiáng)相關(guān)性，兩者結(jié)合檢測可將 ecDNA 陽性癌癥的識別準(zhǔn)確率提升至 95%；

• 組織特異性：不同癌癥類型具有獨特的 ecDNA 融合譜，例如肺癌中以 PVT1-MYC 為主，而乳腺癌中則以 PVT1-ERBB2 融合為特征；

• 治療靶點：ecDNA 特有的融合基因可能成為精準(zhǔn)治療的新靶標(biāo)，為 ecDNA 驅(qū)動的癌癥提供特異性干預(yù)策略。

ecDNA 在癌癥早期就可能出現(xiàn)，并在腫瘤進(jìn)化過程中不斷積累突變，這一特性使其成為癌癥預(yù)防和早期干預(yù)的理想靶點。這項研究開創(chuàng)性地揭示了 ecDNA 作為癌基因融合平臺的重要功能，為理解癌癥進(jìn)化提供了新視角。隨著對 ecDNA 生物學(xué)特性的深入研究，未來可能開發(fā)出靶向 ecDNA 的特異性療法，為目前難以治療的惡性腫瘤帶來新希望。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01424-2