真實(shí)世界觀察性數(shù)據(jù)顯示，約50%的肥胖患者在開始使用GLP-1受體激動(dòng)劑后12個(gè)月內(nèi)會(huì)中斷治療，明確停藥后體重變化規(guī)律至關(guān)重要。

2026年1月7日，BMJ發(fā)表了一項(xiàng)研究，針對(duì)停用減重藥物后體重反彈的情況進(jìn)行了系統(tǒng)綜述和Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，停用減重藥物后會(huì)出現(xiàn)快速體重反彈，心臟代謝指標(biāo)的獲益也會(huì)發(fā)生逆轉(zhuǎn)。

全文鏈接：https://www.bmj.com/content/392/bmj-2025-085304

研究方法

本系統(tǒng)綜述與Meta分析的方案已在PROSPERO進(jìn)行注冊(cè)，論文撰寫遵循系統(tǒng)綜述與Meta分析報(bào)告規(guī)范。

文獻(xiàn)檢索與篩選

研究者系統(tǒng)檢索了Medline、Embase、PsycINFO、CINAHL、Cochrane、Web of Science及臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)，檢索時(shí)間截止至2025年2月。同時(shí)人工審查了納入研究及系統(tǒng)綜述的參考文獻(xiàn)以做補(bǔ)充。未限制語言或發(fā)表時(shí)間。

本系統(tǒng)綜述納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)與非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究對(duì)象為干預(yù)開始時(shí)超重或肥胖的成年人（≥18歲，采用各原始研究的超重/肥胖定義），試驗(yàn)組使用減重藥物而對(duì)照組不使用。本系統(tǒng)綜述同時(shí)納入了單臂試驗(yàn)、前瞻性及回顧性隊(duì)列研究。

系統(tǒng)綜述納入的研究需使用已獲批用于減重的藥物，或有證據(jù)表明所研究藥物與獲批藥物具有同類效應(yīng)。涉及的藥物舉例：司美格魯肽、替爾泊肽、利拉魯肽、奧利司他、芬特明-托吡酯、氯卡色林、納曲酮-安非他酮等。藥物干預(yù)需持續(xù)≥8周，且停藥后隨訪≥4周。研究可聯(lián)合藥物與行為干預(yù)。

單臂試驗(yàn)無需對(duì)照組。對(duì)于對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)照組包含任何非藥物干預(yù)，如行為干預(yù)、安慰劑或無支持療法。若納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的分析，研究需在治療期及治療后隨訪期均設(shè)置對(duì)照組。

統(tǒng)計(jì)分析

數(shù)據(jù)采用R 4.3.3版本進(jìn)行分析。主要結(jié)局為停用減重藥物后體重變化的匯總估計(jì)值。偏倚風(fēng)險(xiǎn)通過雙人獨(dú)立重復(fù)評(píng)估完成：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)2.0工具，其他類型研究采用ROBINS-I工具。采用漏斗圖與Egger檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚，并使用GRADE方法評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量。

與既往發(fā)表的減重行為管理項(xiàng)目的系統(tǒng)綜述的方法一致[1]，本系統(tǒng)綜述采用三種不同模型分析數(shù)據(jù)：

• 混合模型（模型1）為各研究設(shè)置隨機(jī)截距，以停藥后所有時(shí)間點(diǎn)為自變量對(duì)結(jié)局進(jìn)行回歸分析；

• Meta回歸模型（模型2）假設(shè)結(jié)局指標(biāo)呈線性增長(zhǎng)，以基線值與最長(zhǎng)隨訪值為數(shù)據(jù)點(diǎn)進(jìn)行擬合；

• 時(shí)間-事件模型（模型3）評(píng)估結(jié)局指標(biāo)恢復(fù)至無差異狀態(tài)的時(shí)間（即所有研究的分析中恢復(fù)至基線體重的時(shí)間，或僅納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的分析中干預(yù)組與對(duì)照組無差異的時(shí)間）。

主要分析計(jì)算了停用減重藥物后的絕對(duì)體重反彈速度（即每月反彈多少kg）。預(yù)設(shè)亞組分析包括：不同藥物類別間的比較（所有減重藥物、所有腸促胰素類似物、新型高效腸促胰素類似物[司美格魯肽與替爾泊肽]），并與之前減重行為管理項(xiàng)目中的體重反彈情況進(jìn)行對(duì)比。

次要分析計(jì)算了停止藥物治療后心臟代謝指標(biāo)（糖化血紅蛋白、空腹血糖、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、甘油三酯）的變化。

體重反彈數(shù)據(jù)表示為：相對(duì)于基線時(shí)的體重變化值（針對(duì)所有研究的分析），或者干預(yù)組與對(duì)照組相對(duì)基線體重變化值的差異（僅針對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的分析）。分析所有研究數(shù)據(jù)時(shí)，綜合使用單臂試驗(yàn)、觀察性研究及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)干預(yù)組的數(shù)據(jù)；僅分析隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)時(shí)，則計(jì)算干預(yù)組與對(duì)照組在干預(yù)結(jié)束時(shí)及干預(yù)結(jié)束后各時(shí)間點(diǎn)的體重變化差異。

主要結(jié)果

經(jīng)過去重后，研究共篩選了9288篇文獻(xiàn)的標(biāo)題與摘要，并對(duì)228篇全文進(jìn)行了評(píng)估（圖1），最終共納入37項(xiàng)研究（含63個(gè)干預(yù)組，9341名參與者）。35項(xiàng)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中28項(xiàng)在干預(yù)期與隨訪期均設(shè)有對(duì)照組，被納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的專項(xiàng)分析。那些未在兩個(gè)階段均設(shè)對(duì)照組的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在分析中按單臂試驗(yàn)處理。

圖1. 文獻(xiàn)篩選流程圖

針對(duì)所有研究的分析

下圖展示了所有減重藥物、所有腸促胰素類似物、新型高效腸促胰素類似物的體重反彈情況。治療停止時(shí)，平均減重幅度分別為：所有減重藥物8.3 kg（95%CI 7.2-9.5）、所有腸促胰素類似物10.1 kg（8.2-11.9）、新型高效腸促胰素類似物14.7 kg（11.1-18.4）。

圖2.所有減重藥物（上）、所有腸促胰素類似物（中）及新型高效腸促胰素類似物（司美格魯肽與替爾泊肽）（下）的研究中，受試者體重相對(duì)于基線（治療起始時(shí)）的變化（kg）。實(shí)線橙色曲線顯示治療期間（藍(lán)色陰影區(qū)域）的減重量以及治療后的體重反彈速度（95%CI），由混合效應(yīng)模型（模型1）估算得出；虛線橙色曲線為模型預(yù)測(cè)線的延伸，用于展示體重恢復(fù)至基線所需的時(shí)間（因新型高效腸促胰素類似物缺乏52周后的隨訪數(shù)據(jù)）；藍(lán)色曲線代表納入分析的各項(xiàng)獨(dú)立研究數(shù)據(jù)。

混合模型（模型1）估計(jì)的月體重反彈量分別為：

• 所有減重藥物0.4 kg（95%CI 0.3-0.5；含63個(gè)干預(yù)組6322名參與者）

• 所有腸促胰素類似物0.5 kg（0.4-0.7；32組4757人）

• 新型高效腸促胰素類似物0.8 kg（0.7-0.9；10組1776人）

預(yù)計(jì)停藥后第一年內(nèi)的體重反彈分別為：

• 所有減重藥物4.8 kg（3.6-6.0）

• 所有腸促胰素類似物6.0 kg（4.8-8.4）

• 新型高效腸促胰素類似物9.9 kg（8.4-10.8）

根據(jù)模型3預(yù)測(cè)，所有減重藥物、腸促胰素類似物、新型高效腸促胰素類似物停藥后恢復(fù)至基線體重的時(shí)間分別為：1.7年（1.3-2.1）、1.6年（1.1-2.1）、1.5年（1.0-1.9）。

僅針對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的分析

下圖展示了僅基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，接受減重藥物組與未接受（對(duì)照組）在體重反彈方面的差異，涵蓋所有減重藥物、所有腸促胰素類似物、新型高效腸促胰島素類似物。

根據(jù)混合模型（模型1）的估算，所有減重藥物組（50個(gè)干預(yù)組）、所有腸促胰素類似物組（27個(gè)干預(yù)組）、新型高效腸促胰素類似物組（8個(gè)干預(yù)組）相比對(duì)照組的減重幅度分別為5.7 kg（4.4-6.9）、8.0 kg（6.1-9.9）、12.3 kg（8.6-15.9）。

圖3.在所有減重藥物（上）、所有腸促胰素類似物（中）、新型高效腸促胰素類似物（司美格魯肽與替爾泊肽）（下）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，干預(yù)組與對(duì)照組體重相對(duì)于基線變化的差異（kg）。實(shí)線橙色曲線顯示治療期間（藍(lán)色陰影區(qū)域）相對(duì)于對(duì)照組的減重量，以及治療結(jié)束后相對(duì)于對(duì)照組的體重反彈速度（95%CI），由混合效應(yīng)模型（模型1）估算得出；藍(lán)色曲線代表納入分析的各項(xiàng)研究中，干預(yù)組相對(duì)于對(duì)照組的體重變化情況。

模型估計(jì)，與對(duì)照組相比，全部減重藥物組的月體重反彈高0.3 kg（95%CI 0.3-0.4；P<0.001），腸促胰素類似物組高0.6 kg（0.4-0.8；P<0.001），新型高效腸促胰素類似物組高0.8 kg（0.6-0.9；P<0.001）。

時(shí)間-事件模型（模型3）預(yù)測(cè)，停藥后干預(yù)組與對(duì)照組恢復(fù)至無差異狀態(tài)所需的時(shí)間分別為：

• 所有減重藥物1.4年（0.9-1.8）

• 所有腸促胰素類似物1.1年（0.6-1.5）

• 新型高效腸促胰素類似物1.3年（0.8-1.8）

心臟代謝指標(biāo)的變化情況

下圖展示了采用混合模型（模型1）分析全部研究后得到的停用減重藥物后心臟代謝指標(biāo)的變化情況。

圖4.本綜述納入的所有研究中，心臟代謝指標(biāo)相對(duì)于基線（治療起始時(shí)）的變化情況。實(shí)線橙色曲線顯示治療期間（藍(lán)色陰影區(qū)域）的變化量及治療結(jié)束后指標(biāo)變化率（95%CI），由混合效應(yīng)模型（模型1）估算得出；藍(lán)色曲線代表納入分析的各項(xiàng)獨(dú)立研究的數(shù)據(jù)。

14項(xiàng)研究報(bào)告了停藥后的糖化血紅蛋白水平：在使用減重藥物期間，糖化血紅蛋白平均下降0.9mmol/mol（95%CI 0.5-1.3），停藥后以每月0.05mmol/mol（0.03-0.08）的速度回升。

21項(xiàng)研究報(bào)告了停藥后的空腹血糖水平：治療結(jié)束時(shí)，空腹血糖平均下降0.5mmol/L（0.3-0.7），停藥后以每月0.06mmol/L（0.03-0.08）的速度回升。

15項(xiàng)研究報(bào)告了停藥后收縮壓與舒張壓的變化情況：治療結(jié)束時(shí)收縮壓平均下降5.8 mmHg（3.6-7.9），停藥后以每月0.5 mmHg（0.3-0.7）的速度回升；舒張壓在治療結(jié)束時(shí)平均下降3.7 mmHg（1.9-5.5），停藥后以每月0.2 mmHg（0.1-0.3）的速度回升。

14項(xiàng)研究報(bào)告了停藥后總膽固醇濃度的變化：治療結(jié)束時(shí)膽固醇濃度平均下降0.2mmol/L（0.002-0.4），停藥后以每月0.05mmol/L（0.03-0.07）的速度回升。另有14項(xiàng)研究報(bào)告了停藥后甘油三酯濃度的變化：甘油三酯濃度下降0.2mmol/L（0.03-0.3），停藥后以每月0.03mmol/L（0.01-0.04）的速度回升。

基于時(shí)間-事件模型的分析，預(yù)計(jì)停藥后一年內(nèi)空腹血糖、收縮壓、總膽固醇及甘油三酯將恢復(fù)至基線水平（治療起始時(shí)水平），糖化血紅蛋白與舒張壓預(yù)計(jì)在停藥后1.4年內(nèi)恢復(fù)至基線水平。

與減重行為管理項(xiàng)目的對(duì)比

減重行為管理項(xiàng)目結(jié)束時(shí)，減重幅度為5.1 kg（4.6-5.6），估計(jì)月體重反彈為0.1 kg（0.08-0.13）。總體而言，減重藥物治療的平均減重比行為管理項(xiàng)目多3.2 kg（2.1-4.3；P<0.001），但停藥后的月體重反彈速度顯著高于行為管理項(xiàng)目，平均高0.3 kg（0.22-0.34；P<0.001）。行為管理項(xiàng)目結(jié)束后約3.9年，預(yù)計(jì)體重將恢復(fù)至基線水平，而減重藥物治療后僅需1.7年。敏感性分析顯示，更大的初始減重幅度會(huì)導(dǎo)致兩種干預(yù)方式均出現(xiàn)更快的體重反彈。

討論與總結(jié)

本系統(tǒng)綜述納入37項(xiàng)關(guān)于停用減重藥物后體重變化的研究，發(fā)現(xiàn)體重以平均每月0.4 kg的速度反彈，預(yù)計(jì)停藥1.7年后將恢復(fù)至基線體重。在28項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，停藥1.4年后治療組與對(duì)照組的體重變化已無顯著差異。間接比較顯示，無論治療期間減重幅度如何，停止減重藥物后的體重反彈速度均快于行為干預(yù)。

研究?jī)?yōu)勢(shì)與局限性

本系統(tǒng)綜述已進(jìn)行前瞻性注冊(cè)并遵循Cochrane規(guī)范流程。采用了三種分析方法，所有方法均得出一致結(jié)論，增強(qiáng)了研究結(jié)果的可靠性。

對(duì)于可能成為主流治療的新型高效腸促胰素類似物，僅有8項(xiàng)研究，且停藥后最長(zhǎng)隨訪時(shí)間僅為12個(gè)月，該類藥物更長(zhǎng)時(shí)間的數(shù)據(jù)基于模型外推獲得。

本系統(tǒng)綜述中減重藥物與行為管理項(xiàng)目的比較屬于間接對(duì)照。盡管兩項(xiàng)綜述的研究人群相似，但可能存在細(xì)微差異（如肥胖程度、合并癥數(shù)量等），這些差異可能部分解釋了觀察到的體重反彈速度的差異。

研究結(jié)果解讀

減重可改善心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。試驗(yàn)顯示，持續(xù)使用司美格魯肽四年，能降低心血管疾病患者的主要心血管事件發(fā)生率。然而，體重反彈會(huì)削弱減重對(duì)糖尿病及其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的獲益。

目前尚缺乏足夠數(shù)據(jù)評(píng)估新型高效腸促胰素類似物治療后心臟代謝指標(biāo)的變化，本研究發(fā)現(xiàn)這類藥物停用后的體重反彈速度更快（每月0.8 kg），預(yù)計(jì)停藥1.5年恢復(fù)至基線體重，這意味著其對(duì)心血管健康的獲益可能消退得更快。臨床實(shí)踐中需要對(duì)體重反彈速度進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，為這些治療措施的成本效益分析提供依據(jù)。

由于肥胖屬于慢性易復(fù)發(fā)疾病，可能需要長(zhǎng)期使用減重藥物以維持健康獲益。一項(xiàng)試驗(yàn)顯示，持續(xù)使用司美格魯肽能成功維持減重效果達(dá)四年之久。早期證據(jù)顯示臨床試驗(yàn)外一年內(nèi)藥物停用率約為50%。這些證據(jù)表明，盡管這些減肥藥物能有效實(shí)現(xiàn)初始減重，但單純依賴藥物可能不足以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期體重控制。需要進(jìn)一步研究如何通過促進(jìn)長(zhǎng)期用藥依從性或探索間歇性治療方案來支持患者有效使用這些藥物。

此外，本文數(shù)據(jù)為群體均值，與行為管理項(xiàng)目相似，僅有少數(shù)參與者能實(shí)現(xiàn)持續(xù)減重。未來需深入探索長(zhǎng)期減重成功的預(yù)測(cè)因素或早期指標(biāo)。

除心臟代謝健康外，還有研究表明減重藥物可能對(duì)治療骨關(guān)節(jié)炎、預(yù)防認(rèn)知衰退等疾病有效。目前尚缺乏足夠數(shù)據(jù)驗(yàn)證減重對(duì)這方面的潛在獲益，但若體重反彈，軀體功能或認(rèn)知能力的改善效果很可能難以持續(xù)。不過，減重藥物可能通過實(shí)現(xiàn)短期減重，為其他疾?。ㄈ缧g(shù)前準(zhǔn)備）提供更有效或更安全的治療條件。

參考文獻(xiàn)：1. Diabetes Obes Metab2023;25:526-35.

文章整理自: BMJ. 2026;392:e085304