導(dǎo)語(yǔ)

近年來(lái)，失眠的發(fā)生率日益升高，越來(lái)越多的人出現(xiàn)了入睡困難、早醒、睡眠時(shí)間短等多種失眠問(wèn)題。在失眠藥物治療中，成癮風(fēng)險(xiǎn)始終是醫(yī)患共同關(guān)注的焦點(diǎn)。以苯二氮?類(lèi)藥物（BZDs）和非苯二氮?類(lèi)藥物（non-BZDs）為代表的傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物，雖然可以改善睡眠，卻伴隨著成癮、耐受性與日間功能損害等隱憂。

隨著雙食欲素受體拮抗劑（DORA）類(lèi)藥物的問(wèn)世，失眠管理是否已迎來(lái)更安全、更精準(zhǔn)的新階段？我們特別邀請(qǐng)到北京大學(xué)中國(guó)藥物依賴(lài)性研究所時(shí)杰教授，從藥物機(jī)制、循證依據(jù)與臨床實(shí)踐出發(fā)，深入解讀失眠治療中的依賴(lài)風(fēng)險(xiǎn)與用藥策略，以期為臨床工作提供參考。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

時(shí)杰 教授

北京大學(xué)中國(guó)藥物依賴(lài)性研究所

• 醫(yī)學(xué)博士，教授，博士生導(dǎo)師

• 國(guó)家杰出青年基金獲得者，教育部長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授

• 北京大學(xué)博雅特聘教授，中國(guó)腦計(jì)劃重大項(xiàng)目首席科學(xué)家，國(guó)務(wù)院政府特殊津貼獲得者

• 北京大學(xué)中國(guó)藥物依賴(lài)性研究所常務(wù)副所長(zhǎng)

• 藥物依賴(lài)性研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任

• 中國(guó)毒理學(xué)會(huì)藥物依賴(lài)性專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員

• 國(guó)家禁毒委中國(guó)毒品濫用防治專(zhuān)家委員會(huì)副主任委員兼秘書(shū)長(zhǎng)

• 中國(guó)睡眠研究會(huì)副理事長(zhǎng)

• 海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)睡眠醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員兼秘書(shū)長(zhǎng)

• 長(zhǎng)期從事藥物成癮及睡眠障礙等相關(guān)疾病的神經(jīng)機(jī)制和干預(yù)策略研究，多次獲得教育部?jī)?yōu)秀成果自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)和二等獎(jiǎng)、吳階平-保羅·楊森醫(yī)學(xué)藥學(xué)獎(jiǎng)等學(xué)術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)

從機(jī)制到風(fēng)險(xiǎn)

失眠治療藥物的成癮困境與破局之路

（點(diǎn)擊觀看時(shí)杰教授專(zhuān)訪視頻）

一、從藥理學(xué)機(jī)制與臨床風(fēng)險(xiǎn)角度看，傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物與新型雙食欲素受體拮抗劑（DORA）類(lèi)藥物在成癮風(fēng)險(xiǎn)方面有何根本區(qū)別？

時(shí)杰 教授

北京大學(xué)中國(guó)藥物依賴(lài)性研究所

隨著社會(huì)壓力增大，全球范圍內(nèi)受失眠困擾的人群明顯增多�！读~刀》子刊曾統(tǒng)計(jì)，約有三分之一的人存在不同程度的睡眠問(wèn)題1。認(rèn)知行為療法雖是失眠的首選治療方案，但由于其治療周期長(zhǎng)、起效慢，更多患者仍?xún)A向于選擇藥物治療。目前，許多失眠治療藥物屬于管制藥物，例如臨床常用的BZDs及non-BZDs藥物，均屬于γ-氨基丁酸（GABA）受體激動(dòng)劑，具有中樞抑制作用。GABA受體包含多個(gè)亞基，其中主要是α1亞基參與鎮(zhèn)靜催眠過(guò)程。BZDs對(duì)GABA受體亞基缺乏選擇性，發(fā)揮藥理作用的同時(shí)也帶來(lái)成癮風(fēng)險(xiǎn)及肌肉松弛等不良反應(yīng)，老年人使用需特別警惕骨折風(fēng)險(xiǎn)。non-BZDs雖對(duì)GABA受體亞基選擇性更高，但高劑量時(shí)對(duì)其他的受體亞基也有一定的作用，成癮和戒斷癥狀風(fēng)險(xiǎn)依然存在。因此這兩類(lèi)藥物在使用過(guò)程中須注意用藥時(shí)間與劑量，嚴(yán)格遵循醫(yī)囑，這對(duì)患者使用上提出了要求。

藥物的作用特點(diǎn)與其藥理機(jī)制直接相關(guān)。正是由于傳統(tǒng)藥物的機(jī)制局限，當(dāng)前研發(fā)趨勢(shì)轉(zhuǎn)向探索不同機(jī)制、更安全的藥物。近年來(lái)出現(xiàn)的DORA類(lèi)藥物（雷生類(lèi)藥物），通過(guò)作用于食欲素受體（OXIR/OX2R），抑制覺(jué)醒驅(qū)動(dòng)力來(lái)改善睡眠。其作用機(jī)制與GABA受體途徑不同，不涉及與成癮相關(guān)的中樞靶點(diǎn)，因此成癮風(fēng)險(xiǎn)顯著降低2。這類(lèi)藥物在保障藥物療效的同時(shí)兼具良好的安全性，目前在國(guó)內(nèi)尚未列管（未被列入國(guó)家精神藥品管制目錄）。

從證據(jù)到臨床

DORA類(lèi)藥物的價(jià)值落地與患者獲益

（點(diǎn)擊觀看時(shí)杰教授專(zhuān)訪視頻）

二、許多研究顯示DORA類(lèi)藥物未發(fā)現(xiàn)成癮相關(guān)的證據(jù)。請(qǐng)您結(jié)合關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)，進(jìn)一步解讀其背后的循證學(xué)依據(jù)？

時(shí)杰 教授

北京大學(xué)中國(guó)藥物依賴(lài)性研究所

DORA類(lèi)藥物之所以受到廣泛關(guān)注，源于其獨(dú)特的作用機(jī)制——通過(guò)抑制覺(jué)醒促進(jìn)睡眠，而非廣泛性中樞抑制，因此成癮風(fēng)險(xiǎn)更低。新藥的上市需經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的試驗(yàn)驗(yàn)證其療效與安全性。DORA類(lèi)藥物成癮風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)有3-5：

1. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，DORA類(lèi)藥物在成癮相關(guān)測(cè)試（如自身給藥、條件性位置偏愛(ài)實(shí)驗(yàn)）中均未顯示出具有濫用潛力，也無(wú)戒斷癥狀。

2. 臨床研究進(jìn)一步證實(shí)，立即停藥后沒(méi)有觀察到戒斷癥狀或反跳性失眠，整體安全性?xún)?yōu)于傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物。

3. 該類(lèi)藥物雖在國(guó)內(nèi)上市不久，但在國(guó)外已應(yīng)用數(shù)年。從美國(guó)FDA、歐盟EMA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)看，目前尚未發(fā)現(xiàn)濫用人群或相關(guān)報(bào)告。相比之下，BZDs及non-BZDs每年均有較多藥物濫用報(bào)道。

因此，DORA類(lèi)藥物盡管上市時(shí)間不長(zhǎng)，其有效性與安全性已獲得臨床認(rèn)可。綜合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)及真實(shí)世界證據(jù)，雷生類(lèi)藥物在成癮與戒斷風(fēng)險(xiǎn)方面表現(xiàn)出了顯著優(yōu)勢(shì)，為臨床提供了相對(duì)安全的選擇。

三、基于DORA類(lèi)藥物無(wú)成癮性證據(jù)這一優(yōu)勢(shì)，您認(rèn)為其在失眠患者的長(zhǎng)期管理中能提供哪些獨(dú)特的臨床價(jià)值？

時(shí)杰 教授

北京大學(xué)中國(guó)藥物依賴(lài)性研究所

失眠患者往往需要長(zhǎng)期治療，因此在藥物選擇中必須重視風(fēng)險(xiǎn)管控。目前失眠癥的用藥指南，一般不推薦長(zhǎng)期使用BZDs或non-BZDs，因長(zhǎng)期、大劑量使用會(huì)顯著增加成癮風(fēng)險(xiǎn)，需采取間歇性給藥或階段性換藥策略以降低風(fēng)險(xiǎn)。然而，傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物因普遍存在耐受性問(wèn)題，患者使用劑量會(huì)不斷增加，不可長(zhǎng)期、大劑量使用，這為慢性失眠患者的用藥帶來(lái)挑戰(zhàn)。

DORA類(lèi)藥物因其具有不同的藥理機(jī)制，在長(zhǎng)期使用中安全性更高，為失眠的長(zhǎng)期管理提供了新選擇�！妒甙Y診斷和治療指南（2025版）》也推薦，當(dāng)首選藥物產(chǎn)生耐受性/嚴(yán)重不良反應(yīng)、長(zhǎng)期使用導(dǎo)致難以減停等情況下可以考慮換藥，其中就提及更換為DORA類(lèi)藥物6。

除此之外，藥物對(duì)日間功能的影響也至關(guān)重要，是另一更高層次的要求。許多患者第二天需要工作、學(xué)習(xí)或駕駛，因此他們不僅夜間要睡得好，還應(yīng)盡可能減少對(duì)次日日間功能的影響。以達(dá)利雷生為例，其半衰期適中，效果更接近生理睡眠，對(duì)日間功能影響小，對(duì)需要工作、學(xué)習(xí)或日間狀態(tài)要求較高的患者來(lái)說(shuō)，是一個(gè)更好的選擇。該優(yōu)勢(shì)也被指南認(rèn)可，適用于需長(zhǎng)期用藥或換藥的患者群體。

四、失眠患者常共患精神障礙或者其他軀體疾病，在處理這類(lèi)共病患者的失眠問(wèn)題時(shí)，應(yīng)如何制定治療策略，既有效改善其睡眠質(zhì)量，又避免潛在的安全性問(wèn)題？

時(shí)杰 教授

北京大學(xué)中國(guó)藥物依賴(lài)性研究所

失眠癥的共病問(wèn)題是臨床中的難點(diǎn)，共病患者用藥種類(lèi)多，風(fēng)險(xiǎn)疊加。失眠常伴隨軀體疾病（如慢性疼痛），或精神障礙（如焦慮、抑郁）、神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如癡呆、阿爾茨海默�。┑�。鎮(zhèn)靜催眠藥與鎮(zhèn)痛藥聯(lián)用不當(dāng)可能顯著增加成癮甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)7。因此，共病治療中需要謹(jǐn)慎選擇藥物，最大限度降低成癮及其他安全隱患。舉幾個(gè)例子：

1. 失眠共患慢性疼痛：DORA類(lèi)藥物因其非中樞抑制機(jī)制，僅通過(guò)抑制覺(jué)醒改善睡眠，在聯(lián)用中安全性更高。

2. 失眠共患抑郁癥：抑郁癥患者中超過(guò)90%存在失眠問(wèn)題，DORA類(lèi)藥物作為精神科用藥具有較好的適用性。

3. 失眠共患阿爾茨海默病：阿爾茨海默病患者需長(zhǎng)期用藥，早期干預(yù)并選用適當(dāng)藥物，有助于控制藥物劑量、降低風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，共病治療需兼顧療效與安全性，重點(diǎn)考量成癮風(fēng)險(xiǎn)與藥物相互作用。現(xiàn)有基礎(chǔ)與臨床研究證據(jù)均支持DORA類(lèi)藥物是共病失眠患者的優(yōu)選治療方案。

（本文內(nèi)容根據(jù)時(shí)杰教授的訪談發(fā)言整理）

參考文獻(xiàn)：

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2. 陳香,王匯澤,余果.新型雙食欲素受體拮抗劑上市藥物的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志,2024,33(12):1243-1249.

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4. 陳貴海,李毅,等.達(dá)利雷生臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)及監(jiān)管建議[J].中國(guó)新藥雜志,2024,33(8):836-843.

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6. 中國(guó)睡眠研究會(huì).失眠癥診斷和治療指南（2025版）[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2025,105(34):2960-2981.

7. Kleinman RA, Weiss RD. Benzodiazepine-Involved Overdose Deaths in the USA: 2000-2019. J Gen Intern Med. 2022;37(8):2103-2109.

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本文轉(zhuǎn)載自《醫(yī)脈通神經(jīng)科》。