感冒發(fā)燒、尿路感染、呼吸道感染……生活里遇到細(xì)菌作祟，口服抗生素總能幫我們擊退病菌。但很多人都有過(guò)這樣的體驗(yàn)：藥吃下去，感染慢慢好了，腹瀉、腹脹卻找上門來(lái)。這背后藏著抗生素的“雙刃劍”效應(yīng)，未被身體吸收的藥物會(huì)直達(dá)大腸，破壞腸道里的菌群平衡，輕則腸胃不適，重則誘發(fā)代謝異常、機(jī)會(huì)性感染等隱患。

更棘手的是，多數(shù)口服抗生素吸收效率不高，得靠大劑量給藥才能起效，這不僅加重身體負(fù)擔(dān)，還容易催生耐藥菌。如何讓抗生素既精準(zhǔn)殺菌，又不傷害腸道？西南大學(xué)藥學(xué)院羅雷團(tuán)隊(duì)的最新研究，給出了兼顧療效與安全的答案。這項(xiàng)發(fā)表在Nature Communications的成果，用牛奶外泌體和脂質(zhì)體打造出“智能遞送系統(tǒng)”，讓口服抗生素實(shí)現(xiàn)“高效吸收+腸道保護(hù)”雙重目標(biāo)。

口服抗生素是治療細(xì)菌感染的基石，但臨床應(yīng)用中面臨兩大關(guān)鍵難題：一方面，多數(shù)抗生素口服生物利用度低，需大劑量給藥才能達(dá)到治療效果，不僅加重機(jī)體負(fù)擔(dān)，還易誘導(dǎo)耐藥菌產(chǎn)生；另一方面，未被吸收的抗生素會(huì)到達(dá)盲腸和結(jié)腸，破壞腸道菌群平衡，引發(fā)腹瀉、過(guò)敏反應(yīng)、代謝綜合征等一系列不良反應(yīng)。羅雷團(tuán)隊(duì)研發(fā)的牛奶外泌體與脂質(zhì)體雜合囊泡遞送系統(tǒng)，精準(zhǔn)解決了這兩大痛點(diǎn)，為優(yōu)化抗生素治療提供了全新思路。

精準(zhǔn)設(shè)計(jì) 穩(wěn)定高載

研究團(tuán)隊(duì)將牛奶外泌體與脂質(zhì)體整合，構(gòu)建出獨(dú)特的雜合囊泡。通過(guò)聚乙二醇親水性修飾，這款囊泡能輕松穿透腸道黏液層屏障；同時(shí)借助牛奶外泌體表面蛋白，與腸道上皮細(xì)胞高表達(dá)的新生兒Fc受體和肽轉(zhuǎn)運(yùn)體1特異性結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對(duì)近端小腸的精準(zhǔn)靶向。

表征結(jié)果顯示，雜合囊泡粒徑均勻，約132.9納米，在模擬胃液、腸液中以及4℃、-80℃儲(chǔ)存條件下都能保持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。更關(guān)鍵的是，它的載藥能力大幅提升，以頭孢地尼為例，包封率從天然牛奶外泌體的11.29%躍升至56.02%，對(duì)阿莫西林、利福平、環(huán)丙沙星等7種不同類型抗生素也都表現(xiàn)出高效包封效果。

圖1 牛奶外泌體脂質(zhì)體雜合囊泡口服遞送抗生素的示意圖

靶向吸收 小腸高效轉(zhuǎn)運(yùn)

體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，雜合囊泡的黏液穿透能力是天然牛奶外泌體的1.6倍。在腸道上皮細(xì)胞模型中，它的細(xì)胞內(nèi)吞效率是脂質(zhì)體的2.7倍、天然牛奶外泌體的1.7倍，且基底外側(cè)胞吐效率顯著提高，呈現(xiàn)“易進(jìn)易出”的高效轉(zhuǎn)運(yùn)特性。

體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)顯示，雜合囊泡在近端小腸的吸收信號(hào)強(qiáng)度明顯高于脂質(zhì)體和天然牛奶外泌體，而在大腸的殘留量大幅減少。通過(guò)抑制劑干預(yù)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，這種靶向吸收依賴于新生兒Fc受體和肽轉(zhuǎn)運(yùn)體1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，確保藥物在吸收效率最高的近端小腸被充分?jǐn)z取。

圖2 雜合囊泡增強(qiáng)近端小腸吸收

療效升級(jí) 高效清感染

藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，負(fù)載頭孢地尼的雜合囊泡口服后，血清藥物濃度持續(xù)維持在較高水平，生物利用度達(dá)到游離頭孢地尼的3.24倍，且藥物呈現(xiàn)緩慢持續(xù)釋放特征，延長(zhǎng)了治療窗口。

在肺炎克雷伯菌誘導(dǎo)的肺部感染模型中，雜合囊泡治療組小鼠存活率達(dá)88%，遠(yuǎn)高于游離頭孢地尼組的50%。同時(shí)，肺部細(xì)菌載量最低，炎癥因子水平顯著降低，肺組織損傷明顯減輕。在菌血癥模型中，雜合囊泡同樣表現(xiàn)出色，使小鼠存活率從12.5%提升至62.5%，肝脾組織的炎癥損傷也得到有效緩解。

圖3 負(fù)載頭孢地尼的雜合囊泡有效清除肺部肺炎克雷伯菌感染

腸道保護(hù) 穩(wěn)菌群降風(fēng)險(xiǎn)

16S核糖體RNA測(cè)序結(jié)果顯示，游離頭孢地尼會(huì)導(dǎo)致腸道菌群多樣性大幅下降，擬桿菌門、厚壁菌門豐度減少，變形菌門豐度升高。而雜合囊泡治療組能有效維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，菌群組成更接近生理狀態(tài)，恢復(fù)速度也更快。

這種菌群保護(hù)作用帶來(lái)了切實(shí)的臨床價(jià)值：在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖模型中，雜合囊泡組小鼠體重增長(zhǎng)溫和，血糖耐受正常，肝臟膽固醇積累和脂肪變性減輕；在大腸桿菌腸道感染模型中，雜合囊泡預(yù)處理的小鼠對(duì)病原體的抵抗力與未使用抗生素的對(duì)照組相當(dāng)，結(jié)腸組織幾乎沒(méi)有明顯病理?yè)p傷，而游離頭孢地尼預(yù)處理組則表現(xiàn)出明顯的感染易感性。

圖4 雜合囊泡遞送系統(tǒng)對(duì)抗生素誘導(dǎo)的微生物失衡具有保護(hù)作用

圖5 雜合囊泡介導(dǎo)的抗生素遞送降低大腸桿菌相關(guān)的菌群失調(diào)性感染

這項(xiàng)研究的突破之處，在于實(shí)現(xiàn)了“高效吸收”與“腸道保護(hù)”的雙重目標(biāo)。雜合囊泡遞送系統(tǒng)不僅讓抗生素的口服生物利用度大幅提升，減少了耐藥菌產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，還避免了腸道菌群失調(diào)引發(fā)的一系列并發(fā)癥，這對(duì)兒童、老年人等腸道菌群脆弱的人群來(lái)說(shuō)，意義尤為重大。

更值得關(guān)注的是，該系統(tǒng)并非只針對(duì)某一種抗生素，而是對(duì)多種類型抗生素都有效。未來(lái)，它還可能拓展應(yīng)用到其他吸收受限或易導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)的口服藥物中，為口服藥物遞送技術(shù)提供通用解決方案。

隨著這項(xiàng)技術(shù)的進(jìn)一步優(yōu)化和臨床轉(zhuǎn)化，未來(lái)口服抗生素有望實(shí)現(xiàn)“低劑量、高效率、少損傷”的治療效果，不僅能提升感染治療的臨床療效，還能降低醫(yī)療成本和不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，為更多患者帶來(lái)福音。這項(xiàng)研究，標(biāo)志著口服抗生素治療進(jìn)入精準(zhǔn)遞送、安全高效的新階段。

參考文獻(xiàn)：

Yu Y, Xu Y, Yu Z, et al. Engineered vesicles enhance oral antibiotic absorption in proximal small intestine and mitigate gut dysbiosis. Nat Commun. Published online December 25, 2025. doi:10.1038/s41467-025-68082-9

撰文 | 生物谷

編輯 | 阿拉斯加寶

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