*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

中加失眠藥物替換研討會核心成果速遞。

2026年1月13日，以“失眠治療藥物替換臨床實踐”為主題的中加交流研討會成功舉辦。會議聚焦于睡眠醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的前沿進展與臨床難點，匯集了中國和加拿大兩國專家的智慧，深入探討了從食欲素機制研究到新型藥物臨床替換應(yīng)用的完整路徑，旨在推動失眠診療向更精準(zhǔn)、更規(guī)范的方向發(fā)展。

本次會議由中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院王小平教授和武漢大學(xué)人民醫(yī)院王高華教授擔(dān)任共同主席，特邀北京大學(xué)第六醫(yī)院孫洪強教授和加拿大渥太華大學(xué)Serge Lessard教授帶來專題分享。討論環(huán)節(jié)由王小平教授主持，匯聚廣東省人民醫(yī)院何紅波教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院馬建芳教授、空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院王化寧教授、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院王紅星教授多位國內(nèi)睡眠領(lǐng)域權(quán)威專家。

會議伊始，大會主席王小平教授在開場致辭中指出，失眠已成為全球性的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。在中國，由于精神藥品的嚴(yán)格管制，臨床用藥面臨特殊困境。本次會議聚焦于新型雙重食欲素受體拮抗劑（DORA）萊博雷生，該藥作為非管制類安眠藥，為臨床治療提供了全新選擇。基于加拿大上市超過五年的萊博雷生臨床應(yīng)用經(jīng)驗，會議特邀加拿大專家分享藥物替換策略，以促進中外經(jīng)驗交流，助力該藥在國內(nèi)的臨床實踐。

圖1 王小平教授作開場致詞

隨后，大會共同主席王高華教授致詞，進一步強調(diào)了我國對睡眠醫(yī)學(xué)的高度重視——國家衛(wèi)健委已明確要求二級以上醫(yī)院開設(shè)睡眠門診，這標(biāo)志著睡眠醫(yī)學(xué)正進入快速發(fā)展階段，精神�？漆t(yī)院會從目前的精神門診和心理門診發(fā)展到精神門診、心理門診和睡眠門診三足鼎立的局面。他指出，我國約有20%~25%的人群受睡眠障礙困擾，且該問題常與多種軀體及精神疾病共患。目前的鎮(zhèn)靜安眠藥處方給患有精神障礙的患者，本身就可能加重他們情緒障礙甚至自殺，因為患者服用鎮(zhèn)靜安眠藥是有心理負(fù)擔(dān)的，擔(dān)心成癮和依賴。萊博雷生是有廣闊的應(yīng)用前景的。中國目前汽車保有量巨大，社會發(fā)展快，傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥會損害駕駛功能。萊博雷生為代表的DORAs藥物對次日駕駛影響小，對于公共安全管理也預(yù)期有幫助。他強調(diào)，在新藥初始應(yīng)用階段廣大的醫(yī)生需秉持積極而審慎的態(tài)度，通過不斷學(xué)習(xí)與實踐，安全有效地服務(wù)廣大患者。

圖2 王高華教授作開場致詞

食欲素的開發(fā)與臨床應(yīng)用：從基礎(chǔ)突破到治療革新

睡眠-覺醒周期的精確調(diào)控，是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域長期探索的核心問題之一。食欲素系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)，為理解這一基本生理過程打開了全新的窗口。孫洪強教授系統(tǒng)回顧了食欲素在睡眠穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用，以及基于此機制誕生的DORA類藥物如何改變失眠治療格局。

圖3 孫洪強教授作學(xué)術(shù)分享

睡眠-覺醒的“穩(wěn)定器”：食欲素系統(tǒng)

食欲素神經(jīng)元廣泛投射至藍斑核、結(jié)節(jié)乳頭核、中縫核等多個覺醒相關(guān)腦區(qū)，釋放食欲素A和B，分別作用于OX1R和OX2R受體，強化并維持覺醒狀態(tài)[1]。其中，OX2R是維持覺醒的主要受體，覺醒向非快速眼動（NREM）睡眠的過渡調(diào)節(jié)主要依賴OX2R，NREM睡眠向快速眼動（REM）睡眠的過渡則需OX1R與OX2R協(xié)同作用[2]。

在自然睡眠過程中，維持覺醒的食欲素系統(tǒng)與維持睡眠的γ-氨基丁酸（GABA）神經(jīng)元相互抑制，推動覺醒與睡眠之間的切換，食欲素在其中起到類似覺醒-睡眠轉(zhuǎn)換“穩(wěn)定器”作用，從而防止不必要的狀態(tài)轉(zhuǎn)換。該系統(tǒng)功能失常會導(dǎo)致睡眠-覺醒周期紊亂，表現(xiàn)為失眠（過度覺醒）或發(fā)作性睡�。ㄓX醒維持困難）[3]。

傳統(tǒng)促眠藥的局限：鎮(zhèn)靜≠自然睡眠

孫洪強教授指出，在DORA類藥物問世前，失眠藥物治療歷經(jīng)巴比妥類、苯二氮?類（BZDs）、非苯二氮?類（Z-drugs）三代藥物迭代[4]。這些藥物雖能誘導(dǎo)睡眠，卻存在明顯不足：

• 中樞抑制與安全風(fēng)險：自20世紀(jì)初開始使用的巴比妥類藥物因其抑制呼吸和心臟調(diào)節(jié)中樞的安全性問題，不再作為促眠藥物使用[5]。苯二氮?類藥物存在明確的濫用、誤用、成癮、身體依賴及戒斷反應(yīng)風(fēng)險，F(xiàn)DA已要求其添加黑框警告[6]。

• 扭曲睡眠結(jié)構(gòu)：苯二氮?類受體激動劑不成比例地增加NREM期，同時抑制REM期和N3期（深睡眠），難以恢復(fù)生理性睡眠模式[7-9]。

DORA的突破：靶向過度覺醒，回歸自然睡眠

DORA類藥物通過同時拮抗OX1R和OX2R受體，降低覺醒中樞的過度活躍，從機制上糾正失眠的病理狀態(tài)。而萊博雷生作為中國首個DORA類藥物，因其對OX2R親和力更強，快合快離的特性，臨床證據(jù)顯示具有以下優(yōu)勢：

• 恢復(fù)生理睡眠結(jié)構(gòu)：與傳統(tǒng)失眠藥物不同，萊博雷生可同時延長NREM睡眠與REM睡眠，使睡眠結(jié)構(gòu)更接近自然狀態(tài)，尤其是他還能提高N3期深睡眠的時間，有效提升了睡眠質(zhì)量[10-11]。

• 快速起效與低殘留效應(yīng)：萊博雷生對OX2R拮抗作用更強，減少覺醒的作用也更強。其“快合快離”的藥代動力學(xué)特性，能快速促進入睡，并在清晨內(nèi)源性食欲素升高時迅速解離，減少次日殘留效應(yīng)[12,15-16]。研究顯示其不影響姿勢穩(wěn)定性、認(rèn)知功能及主觀警醒度，相對其他DORA也展現(xiàn)了更優(yōu)的駕駛安全性[17]。

• 改善日間功能：除了顯著改善入睡潛伏期（LPS）、入睡后覺醒時間（WASO）及總睡眠時間（sTST）外，5mg和10mg萊博雷生均能提升日間功能狀態(tài)（ISI-Daily Function Scale）[18]，減輕疲勞，幫助患者實現(xiàn)“夜間安睡、日間清醒”的良性循環(huán)。

• 良好的安全性與耐受性：長期使用無成癮性、無戒斷癥狀、無反跳性失眠，為慢性失眠管理提供可持續(xù)選擇[19]。

萊博雷生在失眠治療藥物替換中的價值與實踐：從鎮(zhèn)靜到自然睡眠的臨床路徑

失眠治療已從“鎮(zhèn)靜催眠”邁入“恢復(fù)自然睡眠”的新階段。萊博雷生憑借其精準(zhǔn)靶向調(diào)節(jié)睡眠-覺醒系統(tǒng)的獨特機制，為長期使用傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜藥物的患者提供了科學(xué)、安全的替換方案。Serge Lessard教授結(jié)合其臨床實踐與循證依據(jù)，系統(tǒng)闡述了如何將這一理論優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為切實的臨床收益，實現(xiàn)從“鎮(zhèn)靜睡眠”到“自然睡眠”的平穩(wěn)過渡。

圖4 Serge Lessard教授作學(xué)術(shù)分享

圖5 安眠藥物療效和安全性對比

識別適宜替換治療的核心人群

成功實施轉(zhuǎn)換治療的第一步，是精準(zhǔn)識別最能從中獲益的臨床人群。Serge Lessard教授基于加拿大5年的臨床使用經(jīng)驗，總結(jié)以下幾類患者可以考慮轉(zhuǎn)換至萊博雷生：

?療效不佳或存在耐受性問題的患者：

• 短期/長期使用BZDs或Z類藥物后，出現(xiàn)療效下降，耐受性不佳、日間功能無改善效應(yīng)、患者主訴改變，例如入睡困難的主訴轉(zhuǎn)變?yōu)樗呔S持困難的主訴，已經(jīng)存在或擔(dān)心依賴風(fēng)險的患者。

• 使用過其他DORA類藥物但療效不佳的患者也可考慮轉(zhuǎn)換至萊博雷生，因為萊博雷生起效更快，劑量調(diào)整更靈活，長半衰期對次日功能無影響，可以幫助患者回復(fù)自然的睡眠結(jié)構(gòu)。

?安全風(fēng)險較高的特殊人群：老年患者使用傳統(tǒng)藥物可能增加跌倒、呼吸抑制等風(fēng)險，萊博雷生在此方面安全性更具優(yōu)勢。

?存在不恰當(dāng)自我治療行為的患者：長期依賴非處方抗組胺藥、酒精、大麻或缺乏循證支持的中成藥助眠的患者，可通過轉(zhuǎn)換為規(guī)范處方藥萊博雷生，實現(xiàn)更安全、有效的管理。

加拿大推薦的替換方案

早期平穩(wěn)過渡是轉(zhuǎn)換成功的關(guān)鍵，推薦采用交叉遞減法。但具體的換藥時間因患者先前用藥類型、劑量、持續(xù)時間及患者敏感性而有所不同，并非絕對。

• 通常使用Z類藥物時間較短的患者（＜4周）更易實現(xiàn)成功轉(zhuǎn)換

• 而對于長期使用BZDs或Z類藥的患者（超過3個月），需要更長時間緩慢的換藥，以保證這些鎮(zhèn)靜類藥物成功減停。具體而言，在開始服用萊博雷生（初始劑量通常為5mg）后，維持原藥物劑量1~2周，待新藥起效、患者適應(yīng)后，再以每1~2周減少原藥劑量約25%的速度逐步遞減，最終過渡到萊博雷生單藥治療。此策略能最大程度避免撤藥反應(yīng)和反跳性失眠[20-21]。

• 根據(jù)個人經(jīng)驗，換藥過程中如果患者5mg感覺不佳，建議盡快加到10mg治療。絕大多數(shù)患者成功換到萊博雷生治療后，效果反饋都很好。

• 避免轉(zhuǎn)換治療復(fù)雜性的最好方法是初始治療就選擇使用萊博雷生。

成功的轉(zhuǎn)換同時還離不開清晰的醫(yī)患溝通與客觀的評估工具和隨訪。醫(yī)生需向患者解釋，萊博雷生是通過降低身體的警覺性來幫助調(diào)節(jié)睡眠，而非“擊倒”式昏沉入睡，感受可能不同于傳統(tǒng)失眠藥物，類似于：睡前輕柔地調(diào)暗燈光，而非猛地一按開關(guān)，最終可以讓你回歸到自然睡眠，且需要每晚規(guī)律服用以維持最佳效果。建議使用失眠嚴(yán)重指數(shù)量表（ISI）和睡眠日記等工具，系統(tǒng)追蹤睡眠潛伏期、夜間覺醒次數(shù)、總睡眠時間及日間功能變化，為臨床決策提供客觀依據(jù)。

萊博雷生在替換場景中的獨特價值

選擇萊博雷生作為轉(zhuǎn)換目標(biāo)藥物，主要基于其在以下幾個方面的突出價值：

• 機制與療效優(yōu)勢：靶向抑制食欲素這一覺醒系統(tǒng)的“開關(guān)”，促進睡眠自然發(fā)生，而非廣泛性腦抑制。這種機制有助于保護正常的睡眠結(jié)構(gòu)，維持REM睡眠和深睡眠比例，從而實現(xiàn)更具恢復(fù)性的睡眠。

• 顯著的安全性優(yōu)勢：不引起呼吸抑制，適用于合并阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的患者；在老年人群中，跌倒及認(rèn)知相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險低；長期研究未顯示依賴、戒斷癥狀或反跳性失眠證據(jù)。

• 潛在的健康獲益：改善睡眠質(zhì)量可能對患者的情緒狀態(tài)及日間功能產(chǎn)生積極影響，實現(xiàn)超越睡眠本身的整體健康收益。

圖6 成功換藥的專家建議

討論環(huán)節(jié)

在王小平教授的主持下，Serge Lessard教授、何紅波教授、馬建芳教授、王化寧教授、王紅星教授圍繞新型失眠治療藥物萊博雷生的臨床應(yīng)用展開了深入交流。

圖7 討論環(huán)節(jié)

從左至右，從上至下依次為：Serge Lessard教授、何紅波教授、馬建芳教授、王化寧教授、王紅星教授

適用人群：哪些患者更適合起始治療？

王化寧教授指出，萊博雷生具有較廣的適用性，其中兩類患者獲益可能更顯著：一是早期或新發(fā)失眠患者，將其作為一線治療可有效改善睡眠并規(guī)避傳統(tǒng)藥物的依賴風(fēng)險，這與Serge Lessard教授所倡導(dǎo)的“起始即選用DORA”理念一致；二是伴有焦慮或軀體化癥狀的失眠患者，其獨特的作用機制在處理此類失眠時顯示出優(yōu)勢。

馬建芳教授基于臨床觀察補充道，老年失眠患者也是重要適用人群。萊博雷生在該群體中耐受性良好，可減少復(fù)雜睡眠行為風(fēng)險，且日間鎮(zhèn)靜作用小，有助于改善日間功能。

換藥策略：如何從傳統(tǒng)藥物轉(zhuǎn)換為萊博雷生？

在從傳統(tǒng)藥物轉(zhuǎn)換為萊博雷生的策略上，王化寧教授系統(tǒng)闡述了換藥的核心原則，主要包括：采用“平行換藥”法，即先加用新藥并穩(wěn)定原藥1~2周，再緩慢遞減原藥；需特別關(guān)注長期使用苯二氮?類藥物患者的撤藥反應(yīng)與焦慮反彈；若替換的是治療共病的藥物，需評估原發(fā)病治療是否已充分穩(wěn)定；此外，加強醫(yī)患溝通，管理患者對起效模式和睡眠體驗的預(yù)期至關(guān)重要。

療效評估：何時及如何評估？

對于療效評估，各位專家強調(diào)了耐心觀察與綜合評判的重要性。何紅波教授與Serge Lessard教授均指出，評估時機應(yīng)與傳統(tǒng)藥物區(qū)別對待。萊博雷生調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)的作用更為漸進，建議給予至少4~8周甚至更長的觀察期，不應(yīng)該因短期效果不顯而輕易放棄。若5mg劑量效果有限，可考慮上調(diào)至10mg。在評估內(nèi)容上，專家認(rèn)為需進行多維度評估：不僅要看夜間睡眠指標(biāo)，更要重視日間功能的改善；需持續(xù)評估失眠的性質(zhì)，以指導(dǎo)治療決策；同時，動態(tài)評估生活事件等影響因素。最后，Serge Lessard教授特別強調(diào)了患者預(yù)期管理的關(guān)鍵性，需向患者說明該藥旨在重建自然睡眠生理，療效可能逐步顯現(xiàn)，鼓勵其堅持治療。

本次討論匯集了中外專家的獨立視角與臨床智慧，形成了關(guān)于萊博雷生應(yīng)用的初步共識：其適用人群廣泛，尤可作為一線優(yōu)選，以避免復(fù)雜的換藥過程；換藥需遵循結(jié)構(gòu)化策略，注重安全性與溝通；療效評估應(yīng)建立長期、綜合的觀察框架。通過整合這些經(jīng)驗，有助于臨床醫(yī)生更審慎、個體化地應(yīng)用該藥，為患者提供新的治療選擇。

結(jié)語

萊博雷生通過靶向拮抗食欲素系統(tǒng)，能有效改善睡眠質(zhì)量、保護生理性睡眠結(jié)構(gòu)，并提升日間功能，且具有次日殘留效應(yīng)低、長期使用無依賴等優(yōu)勢。針對臨床常見的傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜藥物替換難題，會議明確了適用轉(zhuǎn)換人群，并系統(tǒng)介紹了通過交叉遞減法實現(xiàn)平穩(wěn)過渡的臨床路徑，為慢性失眠的規(guī)范、長效管理提供了切實可行的解決方案。

參考文獻：

[1]Saper CB, et al. Nature. 2005;437(7063):1257-63.

[2]HAN Y,et al. Neurosci Bull. 2020;36(4):432-448.

[3]Muehlan C, et al. J Sleep Res. 2023;32(6):e13902.

[4]章彬佳.睡眠藥物發(fā)展簡史.世界睡眠醫(yī)學(xué)雜志. 2020,7(7):1169-1173.

[5]Wisden W, et al. Handb Exp Pharmacol. 2019;253:279-304.

[6]https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requiring-boxed-warning-updated-improve-safe-use-benzodiazepine-drug-class.

[7]Barbaux L, et al. Sleep. Published online June 17, 2025.

[8]Gotter et al. BMC Neuroscience 2014, 15:109.

[9]Jacobson LH, et al. Curr Top Behav Neurosci. 2017;33:105-136.

[10]Moline M, et al. J Clin Sleep Med. 2021 Jun 1;17(6):1167-1174.

[11]Gotter et al. BMC Neuroscience 2014, 15:109.

[12]Beuckmann CT, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2017;362(2):287-295.

[13]Yoshida Y,et al. J Med Chem.2015 Jun 11;58(11):4648-64.

[14]Mieda M et al. Front Endocrinol. 2013;4：57.

[15]孫雪林, 等. 臨床藥物治療雜志. 2025, 23(7): 19-24.

[16]Gina Pastino,et al. Poster presented at SLEEP 2015, the 29th Annual Meeting of the Associated Professional Sleep Societies, LLC (APSS), June 6 -10, 2015, Seattle, WA, USA

[17]Moline M, et al. Postgrad Med. 2021;133(1):71-81.

[18]Chepke C, et al.Prim Care Companion CNS Disord. 2025 Jan 16;27(1):24m03810.

[19]Yardley J, et al. Sleep Med. 2021 Apr;80:333-342.

[20]Horowitz MA, Taylor D.Thera Adv in Psychopharmacol. 2022.

[21]Chow W, Khullar A, Lalla F, Lessard S, Lowe A, McIntosh D. Can Prim Care Today. 2025 Sep. 18;3(s01):2–12.

*"醫(yī)學(xué)界"力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾；請相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時另行核查。