導(dǎo)語

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在臨床用藥過程中，藥物聯(lián)用是常見現(xiàn)象，但不合理的聯(lián)用可能引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)，威脅患者生命健康。其中，甲氧氯普胺作為臨床常用的止吐藥物，若與某些特定藥物聯(lián)用，風(fēng)險不容忽視。

下面這個真實病例，就為我們敲響了警鐘

1、病例資料

患者 65 歲男性，因「頭暈 5天，加重 2 天」入院。

現(xiàn)病史：患者 1 周前無明顯誘因下出現(xiàn)頭暈，伴惡心嘔吐，有步態(tài)不穩(wěn)，多次摔倒，查顱腦 CT 示右側(cè)枕部皮下血腫，未予特殊處理。近 2 天自覺頭暈癥狀加重。

既往史：高血壓病、冠心病、抑郁癥病史。

查體：BP 145/85 mmHg，神志清楚，言語流利，對答切題，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑 3.0 mm，對光反射靈敏，眼球各方向活動自如，無口角歪斜，伸舌不偏，四肢肌張力、肌力正常，雙側(cè)指鼻試驗陰性，雙側(cè)巴氏征（-），腦膜刺激征陰性。

治療：口服氯吡格雷 75 mg qd，阿托伐他汀 20 mg qn，非洛地平 2.5 mg bid，舍曲林 50 mg qd，奧氮平 5 mg qn。病程中患者嘔吐后曾 2 次肌注甲氧氯普胺止吐治療。

2、病情變化：止吐后患者昏睡

患者經(jīng)治療后，頭暈和嘔吐癥狀改善，但出現(xiàn)意識水平下降（昏睡）、高熱，伴肢體肌張力強(qiáng)直表現(xiàn)。患者入院體溫正常，入院后出現(xiàn)高熱，結(jié)合患者高熱、意識水平下降、肌張力增高、肌酸激酶升高，同時病程中有應(yīng)用多種多巴胺受體拮抗劑（甲氧氯普胺、奧氮平），考慮惡性綜合征。

甲氧氯普胺主要通過抑制多巴胺2受體發(fā)揮作用，同時還對5-羥色胺4受體（5-HT4）有激動效應(yīng)，對5-HT3受體有輕度抑制作用。由于存在多個作用靶點，甲氧氯普胺選擇性差，副作用因此也較多，在使用中應(yīng)當(dāng)注意其不良反應(yīng)及藥物間相互作用。

與抗抑郁藥物：單胺氧化酶抑制劑類抗抑郁藥可引起血壓下降，與甲氧氯普胺合用時可能會增加低血壓的發(fā)生；三環(huán)類抗抑郁藥可以增加腦部去甲腎上腺素和5-羥色胺的含量，也有鎮(zhèn)靜，抗膽堿能作用及降壓作用，與甲氧氯普胺合用會增強(qiáng)這些副作用。另外有資料報道，甲氧氯普胺與文拉法辛、舍曲林合用可能會出現(xiàn)5-羥色胺綜合征伴嚴(yán)重錐體外系運(yùn)動障礙，因此不推薦合用。

臨床藥師在使用甲氧氯普胺時還應(yīng)對其不良反應(yīng)加強(qiáng)重視，正確處理。對于甲氧氯普胺所致的神經(jīng)系統(tǒng)的急性副作用，如急性肌緊張異常，多在肌注2小時內(nèi)、口服48小時內(nèi)出現(xiàn)癥狀，這類患者大多意識清晰，無神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，輔助檢查除原發(fā)病外無其他異常，大多停藥后2天可自行緩解。較重者需要藥物治療，給予中樞抑制藥（如安定、苯巴比妥、苯海拉明）及膽堿類藥物（如阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿、鹽酸苯海索）等。慢性副作用（帕金森癥等）一般為服用甲氧氯普胺數(shù)月后出現(xiàn)，停藥后多不能自行緩解，應(yīng)用安坦類藥物治療5~10周大多可恢復(fù)正常，少數(shù)患者是不可逆的。甲氧氯普胺所致的精神障礙經(jīng)停藥給予鎮(zhèn)靜藥物或維生素B1、B6可緩解。

3、認(rèn)識惡性綜合征

惡性綜合征(neuroleptic malignant syndrome, NMS)是危及生命的神經(jīng)系統(tǒng)急癥，與使用抗精神病藥物有相關(guān)，是由精神狀態(tài)改變、肌強(qiáng)直、發(fā)熱和自主神經(jīng)功能障礙組成的獨(dú)特臨床綜合征。該綜合征最早由法國醫(yī)生Delay于1968年首先提出。該綜合征的自主神經(jīng)功能障礙和全身并發(fā)癥可直接導(dǎo)致患者死亡。由于對該病逐漸加深的認(rèn)識，積極的診治，死亡率由20世紀(jì)60年代的76%，降至10%-20%。

01

哪些藥物可導(dǎo)致惡性綜合征

- 幾乎所有抗精神病藥物、精神分裂癥與中樞多巴胺功能紊亂高度相關(guān)，絕大部分抗精神病藥通過拮抗多巴胺 D2 受體改善癥狀，如氯丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、奧氮平等；

- 阻斷中樞多巴胺通路的一些非抗精神病藥物（甲氧氯普胺等）；

- 帕金森病治療過程中一些抗帕金森病藥物如普拉克索、金剛烷胺和左旋多巴的減量和停藥也能引起 NMS。

可以看出，抗精神病藥物并非是造成惡性綜合征唯一的原因。

02

核心癥狀

不同患者的NMS病程差異很大，但精神狀態(tài)改變往往是可觀察到的重要的早期征象，表現(xiàn)為譫妄或意識水平的下降，從昏睡到昏迷。需要注意的是，NMS患者可能顯得很警覺，實際上卻茫然無措，對外界無應(yīng)答，類似于緊張癥性昏迷的表現(xiàn)。

廣泛性的肌強(qiáng)直也是NMS的一個核心特征，“鉛管樣強(qiáng)直”是其最為嚴(yán)重的形式。這一癥狀可能對抗帕金森藥物治療無應(yīng)答，且可能伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，包括震顫、流涎、運(yùn)動不能、肌張力異常、牙關(guān)緊閉、肌陣攣、構(gòu)音障礙、吞咽困難等。上述現(xiàn)象可能伴隨橫紋肌溶解。

針對癥狀出現(xiàn)的先后順序，Velamoor等發(fā)現(xiàn)，大部分病例均出現(xiàn)了四大臨床表現(xiàn)，其中超過70%的病例遵循以下順序：

精神狀態(tài)改變→肌強(qiáng)直→發(fā)熱→自主神經(jīng)功能紊亂

因此，大部分情況下，這種標(biāo)志性的先后順序或有助于臨床的早期診斷及干預(yù)。

03

發(fā)生機(jī)制：

04

診斷標(biāo)準(zhǔn)

通過使用德爾菲法（Delphi method），國際多學(xué)科專家小組針對NMS診斷標(biāo)準(zhǔn)的提議如下：

1. 癥狀出現(xiàn)前72小時內(nèi)，曾暴露于多巴胺受體拮抗劑或停用多巴胺受體激動劑。

2. 至少在兩個不同的場景下出現(xiàn)體溫升高（口腔溫度≥100.4°F或38℃）。

3. 肌強(qiáng)直。

4. 精神狀態(tài)改變，包括意識水平的下降或波動。

5. 肌酸激酶升高（≥正常范圍上限的4倍）。

6. 交感神經(jīng)系統(tǒng)功能不穩(wěn)定，存在以下至少兩項：

a. 血壓升高，收縮壓和/或舒張壓較基線升高≥25%。

b. 24小時內(nèi)血壓波動顯著，收縮壓波動≥25mmHg，和/或舒張壓波動≥20mmHg。

c. 大量出汗。

d. 尿失禁。

7. 代謝水平亢進(jìn)，定義為心率較基線升高≥25%，呼吸頻率較基線升高≥50%。

8. 無其他潛在病因，包括感染、毒素暴露及代謝/神經(jīng)系統(tǒng)病因。

05

治療

1.停用相關(guān)抗精神病藥

2.對癥治療：補(bǔ)液、監(jiān)測及糾正電解質(zhì)紊亂。

3.堿化或碳酸氫鈉有助于預(yù)防腎衰竭。

4.極端高熱患者，物理降溫非常重要。

5.苯二氮?類藥物有助于緩解癥狀及加速恢復(fù)，尤其是相對不嚴(yán)重的病例。對于急性NMS患者而言，每4-6小時靜脈給予勞拉西泮1-2mg是合理的一線選擇，可在24-48小時內(nèi)有效減輕強(qiáng)直癥狀及降低體溫，并緩解緘默、不動等緊張癥樣癥狀。

6.溴隱亭及金剛烷胺可逆轉(zhuǎn)NMS的帕金森樣癥狀，減少康復(fù)所需時間，并使死亡率降低一半。

金剛烷胺的推薦劑量為200-400mg/d，分次使用，口服或鼻飼均可； 溴隱亭通常以2.5mg bid或tid起始，必要時可加量至45mg/d；溴隱亭可能惡化精神病性癥狀，并導(dǎo)致低血壓及嘔吐。另外，過早停用溴隱亭時，NMS癥狀可能復(fù)燃；因此，即便NMS已緩解，溴隱亭仍應(yīng)繼續(xù)使用10天。

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