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筆者一直想做一個(gè)關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）適應(yīng)癥的系統(tǒng)性梳理，SLE適應(yīng)癥筆者一直認(rèn)為是一個(gè)很有意思的適應(yīng)癥，它在自身免疫病這個(gè)大類中屬于比較嚴(yán)重的一種：屬于全身性疾病，不僅是皮膚上表觀呈現(xiàn)出來的瘡疤，更對身體臟器有著嚴(yán)重的損害。

根據(jù)高光制藥的招股書，全球有SLE患者達(dá)到了810萬例（注，這個(gè)數(shù)據(jù)各來源之間有很大出入，范圍在340-810萬之間），其中我國患者達(dá)110萬例（這個(gè)數(shù)據(jù)各文獻(xiàn)間出入并不大），但是，似乎我國目前的維持治療藥物仍然是激素。

現(xiàn)在的矛盾是，SLE這個(gè)病癥源源不斷的好藥涌現(xiàn)與滲透率不一定打得進(jìn)去的矛盾。本文也希望能剖析這個(gè)矛盾。

此外，2026年也是SLE治療領(lǐng)域的關(guān)鍵化年，多個(gè)全球注冊臨床結(jié)果將陸續(xù)揭曉，包括艾伯維的JAK1抑制劑Rinvog、Alumis的TYK2抑制劑Envudacitinib、渤健的BDCA2單抗Litifilimab與UCB的無Fc抗CD40L藥物Dapirolizumab Pegol，以及BMY的TYK2抑制劑Sotykty。

01

SLE療法現(xiàn)狀

先看中國。中國SLE的臨床緩解率并不高。我國SLE患者疾病治療的臨床緩解率為2.47%，而國際報(bào)道的緩解率達(dá)22.9%。當(dāng)前，我國SLE患者的短期生存率基本與國際一致（5年可達(dá)94%），但長期生存率仍不容樂觀，呈斷崖式下跌，25~30年生存率僅為30%。

同時(shí)更有意思的是，中國患者使用糖皮質(zhì)激素緩解癥狀的比例遠(yuǎn)高于歐美患者。我國有84.13%的SLE患者使用激素治療，而國際上SLE患者的激素使用率為42.6%。這就導(dǎo)致了長期使用糖皮質(zhì)激素副作用的增加，而這其中核心風(fēng)險(xiǎn)就是免疫系統(tǒng)機(jī)能下降，從而導(dǎo)致機(jī)體容易受到感染。

有一組很有意思的數(shù)據(jù)對比，江蘇省風(fēng)濕病學(xué)會(huì)對江蘇省內(nèi)SLE住院患者的追蹤研究顯示，死亡患者有 25.9% 是由于感染引起，隨訪5年后，這一比例進(jìn)一步提高至30.1%。同期，西方國家報(bào)道的SLE死因則主要為心血管疾病和腫瘤，與我國有著明顯的差異。

在藥物治療上，其實(shí)有一點(diǎn)是很出乎大家意料的，雖然我們給SLE講的創(chuàng)新藥故事各種天花亂墜，但是現(xiàn)在它日常維持治療，即在未發(fā)病或者說僅僅輕度發(fā)病的情況下，它用的藥很簡單：羥氯喹（不屬于糖皮質(zhì)激素，原為一種抗瘧疾藥物），這個(gè)不管是在中國還是在歐美都是一樣的。

目前國產(chǎn)羥氯喹片每個(gè)月治療費(fèi)用在300-500元，取中位數(shù)400元，年治療費(fèi)用即4800元，中國有110萬例SLE患者，羥氯喹片能夠覆蓋的市場假設(shè)占70%，那么這個(gè)市場就是36.96億元。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的維持治療市場大致如此。維持如果使用羥氯喹片的話年治療費(fèi)用為4800元，那如果用生物制劑呢？代表性單抗貝利尤單抗的價(jià)格：120mg約3775元，200mg就是6292元，如果治療5個(gè)月，要花176000元左右。這也是為什么對于SLE適應(yīng)癥而言，生物制劑在國內(nèi)滲透如此困難。

而我們在之前已經(jīng)說明了，現(xiàn)在SLE市場的主要矛盾，就是到底在SLE發(fā)病較重時(shí)用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊，還是用免疫調(diào)節(jié)劑或者生物制劑，典型的例如貝利尤單抗。2023年更新的歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）系統(tǒng)性紅斑狼瘡管理指南已經(jīng)提到，要降低潑尼松龍的用量，“工作組決定將維持治療中每日潑尼松劑量的“可接受”閾值降低至最大5 mg/天，相比之下2019年的建議中為7.5 mg/天。理想情況下，可以將潑尼松龍僅作為SLE的“橋接治療”，類似于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（盡可能使用最低劑量，療程盡可能短），而完全停用GC是最佳目標(biāo)。”

在免疫調(diào)節(jié)劑和生物制劑之間的選擇或許是個(gè)重大難題。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫調(diào)節(jié)劑獲批早（美國1988年就獲批治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，硫唑嘌呤1967年獲批治療SLE），價(jià)格相對便宜。但靶向性不高，副作用大，這都是必須面對的問題。而貝利尤單抗于2011年上市，anifrolumab在2021年上市。關(guān)于生物制劑方面，上文所說的指南給出的意見是這樣的：“但大多數(shù)專家組成員一致認(rèn)為，不應(yīng)強(qiáng)制要求患者在開始使用阿anifrolumab或貝利尤單抗之前必須先使用傳統(tǒng)免疫抑制劑（如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤）”，“這一表述的理由是，盡管生物制劑價(jià)格高得多，但已獲批準(zhǔn)的生物制劑已在高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT) 中證實(shí)了其療效，而傳統(tǒng)免疫抑制劑缺乏此類數(shù)據(jù)，目前仍主要依據(jù)風(fēng)濕病學(xué)家的長期臨床經(jīng)驗(yàn)使用?！痹摻ㄗh獲得了84.6%的同意。

這就是我們需要面對的現(xiàn)狀，像硫唑嘌呤1967年FDA批準(zhǔn)治療SLE的藥物，壓根沒做三期臨床；像甲氨蝶呤也只批了RA的適應(yīng)癥，根本沒批SLE這一適應(yīng)癥，現(xiàn)在醫(yī)生嚴(yán)格來說用甲氨蝶呤都是off label用藥。而目前SLE治療上，需要的是已經(jīng)有臨床三期數(shù)據(jù)驗(yàn)證的藥物，憑借著已經(jīng)確定性的臨床III期試驗(yàn)，貝利尤單抗于十幾年前成為幾十年內(nèi)首度獲批的治療SLE的藥物。視野開闊一些去看，有三期臨床驗(yàn)證的生物制劑去取代沒有三期臨床驗(yàn)證的早期免疫調(diào)節(jié)劑，是大勢所趨。

02

市場大小

我們需要認(rèn)識到一個(gè)問題，在自免疾病大類中，SLE這一疾病到底屬于哪一種？屬于寶藏性的攻克就能獲得相當(dāng)大適應(yīng)癥市場的疾病，還是說它在自免市場中被提及次數(shù)很多，只是因?yàn)樗茈y治，其實(shí)它的市場并不大？往前推一步來說，SLE的維持治療無論中國還是歐美都推薦用羥氯喹的情況下，我們現(xiàn)在做的生物制劑到底定位在SLE治療的什么階段。

我想這個(gè)問題上文已經(jīng)給出了答案，只有在發(fā)病，累及臟器時(shí)用得到。在這樣的情況下，生物制劑在SLE適應(yīng)癥有多大的市場，是否還有想象空間？在這點(diǎn)上，貝利尤單抗絕對是最有發(fā)言權(quán)的單抗，它2011年上市，上市足夠久，并且只獲批SLE一個(gè)適應(yīng)癥，絕對是最能代表生物制劑在SLE市場份額的單品。

情況如下圖所示，該單抗的銷售額從2020年的0.523億美元一路增長至2024年突破了20億美元。值得注意的是，該單抗在2019年時(shí)預(yù)測2020年會(huì)達(dá)到銷售峰值，但是直到現(xiàn)在仍然沒有達(dá)到銷售峰值，從這里我們可以推測，SLE市場其實(shí)需求端是在隨著生物制劑的市場教育而在不斷擴(kuò)大且趨勢超出我們預(yù)期的，對這個(gè)市場悲觀是大可不必的，從貝利尤單抗連續(xù)13年的增長來看，SLE市場對生物制劑的需求還沒有完全飽和。

然后值得注意的是，貝利尤單抗的市場以美國市場為主，這里我們不能采用一般的估算方式，歐洲占美國的60%左右這樣去估算。隨便列舉幾個(gè)年份銷售數(shù)據(jù)，2019年美國市場銷售額占了總銷售額的87.27%，2021年美國市場銷售額占了總銷售額的83.18%，2023年美國市場銷售額同樣占了總銷售額的83%左右。從這個(gè)角度來說，美國之外其他地區(qū)的市場教育還處于遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足的狀態(tài)，歐洲市場會(huì)在未來十年內(nèi)，在SLE適應(yīng)癥上為相關(guān)單品帶來第二增長曲線。

此外，anifrolumab在2021年被美國FDA和歐盟EMA批準(zhǔn)治療SLE，其放量速度其實(shí)是相當(dāng)可觀的，anifrolumab在上市后第二年的銷售額就達(dá)到了4.7億美元，2023年沒披露，一些行業(yè)分析報(bào)告稱，2023年的年度數(shù)據(jù)為4.58億美元；2024年銷售額達(dá)到了4.74億美元，其中美國市場占比接近90%。這進(jìn)一步佐證，哪怕到了2024年，生物制劑在美國之外都處于非常缺乏市場教育的狀態(tài)。anifrolumab的市場峰值預(yù)期將在2030年左右達(dá)到，被認(rèn)為在10億美元左右。

從這個(gè)情況下，我們可以以代表單品貝利尤單抗，計(jì)算一下其在美國的滲透率，2023年其在美國的銷售額在15億美元左右，而貝利尤單抗給藥為每周一次，每次200mg，一般患者如果維持治療的話可以持續(xù)治療數(shù)年。年給藥劑量為400mg×4＋200mg×4×11=10.4g，其800mg價(jià)格為5000美元，，那年治療費(fèi)用就是65000美元，這么算下來美國大約有2.31萬患者使用了該藥，2024年的數(shù)據(jù)是美國有20萬人左右患有SLE，那么按照比較保守的估測，貝伐尤單抗在美國的滲透率達(dá)到了11.55%。當(dāng)然，正常推測來看，用藥的患者肯定更多，因?yàn)榭隙ú皇撬谢颊叨际且荒甑筋^都打藥，如果考慮相當(dāng)部分患者給藥周期小于一年患者無療效停藥的情況，那么滲透率會(huì)比11.55%明顯更高。

2025年，貝利尤單抗專利到期，接下來，是下一代藥物又一次迭代的拼殺。

03

雙抗迭代與范式轉(zhuǎn)換？

現(xiàn)在關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的市場情況，一方面是是融合蛋白（例如泰它西普）還有雙抗在想辦法迭代單抗。泰它西普在中國獲批很快，2021年即獲批，雖然生物制劑在美國之外的國家滲透情況不理想，但泰它西普的放量老實(shí)說還是中規(guī)中矩的，其2021年獲批該適應(yīng)癥，2022年銷售收入為3.3億元，2023年銷售收入為5.2億元，從生物制劑在SLE適應(yīng)癥滲透現(xiàn)狀來看，其實(shí)并不是很悲觀的數(shù)字（至少產(chǎn)品的市場驗(yàn)證是沒問題的）。2024年它批了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這一大適應(yīng)癥，今年又批下重癥肌無力適應(yīng)癥，將會(huì)打開放量的快車道。并且從券商的研報(bào)來看，券商們給泰它西普在國內(nèi)的銷售峰值拍的很高，根據(jù)浙商證券的研報(bào)，泰它西普在2032年的銷售額將達(dá)到49億元。

不過值得注意的是，Vor在海外臨床上只開了重癥肌無力和干燥綜合征兩個(gè)適應(yīng)癥，沒開SLE這個(gè)適應(yīng)癥。

而現(xiàn)在比較流行的趨勢還有TCE雙抗/三抗在自免領(lǐng)域的拓展，其中就包括SLE適應(yīng)癥。例如GSK在免疫領(lǐng)域?yàn)榱藢_貝利尤單抗專利到期的影響，引進(jìn)了恩沐生物的CMG1A46，靶向CD3，CD19和CD20，GSK方面宣布該藥將重點(diǎn)針對SLE和狼瘡性腎炎方向進(jìn)行開發(fā)，這是全球首個(gè)進(jìn)入臨床的抗 CD3/CD19/CD20 三抗候選產(chǎn)品。除此之外，小有名氣的專注TCE的biotech Candid Therapeutics從我國引進(jìn)了多條TCE管線，也重點(diǎn)在自免領(lǐng)域進(jìn)行開發(fā)。

除了TCE雙抗之外，還有宜明昂科另辟蹊徑的CD47×CD20雙抗，從目前發(fā)布的SLE初步數(shù)據(jù)來看，數(shù)據(jù)非常不錯(cuò)。

小分子方面，目前deucravacitinib發(fā)布了治療SLE的臨床II期數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)還不錯(cuò)。BTK抑制劑方面，諾誠健華的奧布替尼在SLE適應(yīng)癥上已經(jīng)達(dá)到了臨床IIb期終點(diǎn)，即將開展三期臨床。

但是這些不管是雙抗還是小分子都在于，未來在SLE適應(yīng)癥上，是不是僅限于接下貝利尤單抗的市場。如果是這樣，那么貝利尤單抗生物類似藥的沖擊不容忽視，雙抗在SLE適應(yīng)癥上，能帶來怎樣的差異化療效？我們都沒看到臨床三期一錘定音的數(shù)據(jù)，還沒有答案。好處在于目前大部分的雙抗亦或是小分子都不是針對SLE一種適應(yīng)癥開發(fā)的，它們會(huì)拿下市場規(guī)模大很多的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

不過，SLE適應(yīng)癥會(huì)面臨CAR-T到來而范式轉(zhuǎn)換的一天嗎？CAR-T治療自免本來就是可以預(yù)見的趨勢，但是現(xiàn)在的問題是，至少在SLE領(lǐng)域，治病太便宜了，除非萬不得已，要不然沒必要用到CAR-T。貝利尤單抗我們算過，年治療費(fèi)用最多65000美元，而CAR-T現(xiàn)在在美國動(dòng)輒40萬美元以上。這還沒有考慮貝利尤單抗2025年后生物類似藥對市場的沖擊，根據(jù)數(shù)據(jù)，生物類似藥相較于原研藥初始降價(jià)幅度為30%左右，之后會(huì)持續(xù)降價(jià)50%以上。

那么CAR-T在這樣的價(jià)格面前，究竟哪來的競爭力，畢竟SLE真不是血液瘤?？峙轮挥械鹊絠n vivo CAR-T大規(guī)模應(yīng)用于自免疾病的那一天，CAR-T的價(jià)格打到現(xiàn)在的20%了，才能夠談競爭力。不過或許等到那一天，大部分的適應(yīng)癥的范式轉(zhuǎn)換都已經(jīng)到了吧。

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