引言

阿爾茨海默?。ˋD）治療研究領(lǐng)域正在經(jīng)歷一場顯著的變革。AD大腦的特征性病理標(biāo)志是Aβ病理、Tau病理和神經(jīng)退行性變。靶向Aβ的免疫療法（如lecanemab和donanemab）近期取得了FDA批準(zhǔn)的突破性成功，實(shí)現(xiàn)了近乎完全的Aβ斑塊清除和認(rèn)知衰退的適度減緩，但Tau病理的持續(xù)進(jìn)展提示了單獨(dú)抗Aβ治療的局限性。因此，針對Tau的治療策略成為新的焦點(diǎn)。

在第一代Tau免疫療法中，這些療法雖未達(dá)到臨床終點(diǎn)，但為第二代療法（如bepranemab和E2814）的優(yōu)化鋪平了道路，后者已在臨床試驗(yàn)中顯示出減緩Tau積累的早期跡象。此外，Tau靶向的反義寡核苷酸療法（如BIIB080）也展現(xiàn)出前景。這些發(fā)展為下一代旨在實(shí)現(xiàn)更高效疾病遏制的AD及Tau療法提供了框架。

一、從Aβ療法到Tau療法

靶向Aβ的治療策略，包括抗Aβ免疫，一直被積極研究以抑制AD致病過程的起始。經(jīng)過長期的迭代優(yōu)化，抗AD療法近期取得了突破，lecanemab和donanemab獲得了FDA批準(zhǔn)。在III期CLARITY AD試驗(yàn)中，lecanemab顯著減少了Aβ斑塊，改善了生物標(biāo)志物水平，并將早期AD患者的認(rèn)知衰退減緩了27%。類似地，TRAILBLAZER-ALZ 2 III期試驗(yàn)顯示，donanemab能快速有效地清除Aβ，并將疾病總體進(jìn)展（CDR-SB）降低了29%，在低至中等Tau水平的患者中減緩高達(dá)40%。這些結(jié)果凸顯了Aβ靶向免疫療法的效力，盡管尚未實(shí)現(xiàn)完全的臨床遏制。

盡管抗Aβ免疫療法能在大多數(shù)個(gè)體中幾乎完全清除Aβ病理，但它們只能部分使Tau生物標(biāo)志物正常化。一種可能的解釋是Tau病理生理學(xué)可能變得或發(fā)展為不依賴于Aβ，正如在原發(fā)性tau蛋白病中所證明的那樣。因此，移除初始的Aβ觸發(fā)因素可能不足以遏制AD中的Tau傳播，這凸顯了追求抗Tau療法的重要性。

有多個(gè)論點(diǎn)支持Tau作為tau蛋白病中的關(guān)鍵驅(qū)動因素和治療靶點(diǎn)。從抗Aβ試驗(yàn)中獲得的經(jīng)驗(yàn)為加速試驗(yàn)優(yōu)化提供了經(jīng)過驗(yàn)證的路線圖，這一路線圖現(xiàn)在對Tau靶向療法同樣有用。

二、Tau療法：患者中的概念驗(yàn)證

不同的策略已被開發(fā)用于遏制病理性Tau進(jìn)展及其在神經(jīng)退行性tau蛋白病中的執(zhí)行作用。臨床前模型已證明Tau靶向反義寡核苷酸作為治療策略的概念驗(yàn)證，顯示了Tau病理和tau蛋白病誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變化的減少。

有希望的結(jié)果也來自第二代被動Tau免疫療法。例如，Tau抗體bepranemab成功減緩了Tau病理進(jìn)展（Tau PET；在80周治療后與安慰劑相比減緩了33%–58%）和認(rèn)知衰退（ADAS-Cog14；與安慰劑相比減少了21%–25%）。盡管在整個(gè)研究人群中未達(dá)到主要終點(diǎn)，但該試驗(yàn)首次顯示了Tau抗體對認(rèn)知和病理終點(diǎn)的作用。

同樣，第二代Tau抗體E2814減緩了Tau病理進(jìn)展，盡管僅在少數(shù)患者中通過PET成像測量，并在更大樣本中降低了CSF中MTBR-tau243（一種與Tau PET強(qiáng)相關(guān)的Tau片段）的濃度。

這些結(jié)果為Tau靶向ASO療法和被動Tau免疫療法的疾病修飾作用提供了證據(jù)。

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三、抗Tau免疫療法：Tau靶向與臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的優(yōu)化

最近的Tau免疫療法成就建立在通過優(yōu)化靶向效力和試驗(yàn)設(shè)計(jì)來推進(jìn)療法開發(fā)的經(jīng)驗(yàn)之上。第一代被動Tau免疫療法主要或部分靶向Tau的N末端結(jié)構(gòu)域。然而，這些第一代Tau試驗(yàn)未能達(dá)到終點(diǎn)。最直接的解釋可能與選擇N末端Tau表位有關(guān)，因?yàn)樗械谝淮筎au抗體都靶向該蛋白區(qū)域。

鑒于此，第二代被動Tau免疫將焦點(diǎn)轉(zhuǎn)向更接近聚集和種子易感MTBR區(qū)域的表位，這些表位具有阻斷Tau傳播和種子作用的潛力。這一代包括bepranemab、E2814等抗體。其中一些抗體靶向特定的Tau翻譯后修飾，如磷酸化，這可能增加對特定病理性Tau形式的結(jié)合，同時(shí)不影響生理性Tau。

在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，采用Aβ試驗(yàn)提供的框架有助于確定Tau試驗(yàn)的最佳設(shè)計(jì)參數(shù)。在安全性方面，Tau免疫療法似乎顯示出比抗Aβ免疫療法更好的安全性特征。在患者選擇方面，使用PET/CSF和/或血液生物標(biāo)志物對于選擇更可能對治療有反應(yīng)的患者至關(guān)重要。終點(diǎn)選擇對于證明有效的疾病修飾也至關(guān)重要。

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四、Tau病理傳播的臨床驗(yàn)證

先前的研究已在臨床前tau蛋白病模型中證明了Tau錯(cuò)誤折疊和病理的種子作用與傳播概念。細(xì)胞間傳播Tau種子為tau蛋白病中Tau病理在整個(gè)大腦功能連接區(qū)域的快速進(jìn)行性發(fā)展提供了一個(gè)令人信服的機(jī)制。

目前，bepranemab對Tau PET的影響以及E2814對Tau PET/MTBR-tau243的影響，為Tau種子傳播作為人類AD中一個(gè)臨床驗(yàn)證的、促進(jìn)進(jìn)行性Tau病理的機(jī)制提供了支持。

從機(jī)制上講，幾種細(xì)胞和亞細(xì)胞機(jī)制可促進(jìn)大腦中的病理性Tau傳播。在bepranemab和E2814試驗(yàn)中，大部分抗體預(yù)計(jì)存在于細(xì)胞外間隙，在那里它靶向細(xì)胞外、自由可及的種子易感Tau。這些試驗(yàn)中Tau進(jìn)行性病理的成功減緩表明，相當(dāng)一部分種子易感Tau在大腦實(shí)質(zhì)中自由可用。

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五、聯(lián)合療法

隨著抗Aβ免疫療法的商業(yè)化，結(jié)合抗Tau和抗Aβ策略的療法現(xiàn)在可以在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行探索。目前，E2814正在與lecanemab聯(lián)合測試。此外，超越Aβ（A）和Tau（T）的替代靶點(diǎn)也在被積極研究。神經(jīng)炎癥作為致病過程的重要組成部分，現(xiàn)已納入AD的生物學(xué)定義中，由A(I)TN框架表示。

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結(jié)語：經(jīng)驗(yàn)、挑戰(zhàn)和未來方向

抗Aβ療法，lecanemab和donanemab，首次展示了基于Aβ清除（PET）的疾病修飾證據(jù)，并伴有顯著、適度的臨床獲益，現(xiàn)已獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。第二代Tau抗體bepranemab和Tau靶向ASO BIIB080的試驗(yàn)緊隨其后，提供了減緩Tau病理（通過PET成像）的首個(gè)臨床證據(jù)，并伴有早期認(rèn)知獲益跡象（bepranemab）。這些結(jié)果代表了Tau導(dǎo)向干預(yù)在人類中具有疾病修飾潛力的原理證明。

Aβ領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)明確了生物制劑成功的關(guān)鍵參數(shù)：適當(dāng)?shù)谋砦话邢?、抗體同種型和親和力以及藥代動力學(xué)。此外，實(shí)現(xiàn)臨床獲益所需的生物學(xué)變化閾值的概念已被確立，并對成功至關(guān)重要。

Tau領(lǐng)域現(xiàn)已在此基礎(chǔ)上發(fā)展。從第一代Tau抗體中獲得的經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)了第二代候選藥物的改進(jìn)，使其靶向更接近MTBR的表位——這是Tau聚集和傳播的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。對親和力、同種型和藥代動力學(xué)特性的理解確保了大腦中足夠的靶點(diǎn)結(jié)合。重要的是，Tau靶向療法未出現(xiàn)ARIA，這支持了更寬的安全邊際。

臨床上，這些發(fā)現(xiàn)實(shí)現(xiàn)了對人類Tau生物學(xué)的有價(jià)值反向轉(zhuǎn)化。bepranemab/E2814對Tau病理（Tau PET/MTBR tau）和認(rèn)知（bepranemab）的影響表明，細(xì)胞外游離Tau的跨突觸傳播發(fā)生在人類中，促進(jìn)了Tau病理進(jìn)展并且是可治療的。當(dāng)前數(shù)據(jù)支持MTBR區(qū)域包涵形式的參與，并且IgG4抗體的效力支持了臨床前所示的概念，即強(qiáng)大的效應(yīng)器功能對于Tau免疫療法可能不是必需的。

未來，第三代的Tau療法將受益于精細(xì)化的患者分層，選擇具有低至中度Tau負(fù)擔(dān)的個(gè)體，并考慮APOE4狀態(tài)。盡管目前安全性結(jié)果良好，為長期治療提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，但共病理的影響、干預(yù)時(shí)機(jī)以及實(shí)現(xiàn)臨床獲益所需的生物學(xué)效應(yīng)閾值尚未完全確定。

阿爾茨海默病領(lǐng)域已經(jīng)超越了“Aβ versus Tau”的二元觀點(diǎn)。Tau和Aβ是更廣泛的神經(jīng)退行性級聯(lián)事件中相互作用的驅(qū)動因素，需要多模式和機(jī)制驅(qū)動的疾病修飾療法。針對Aβ和Tau以及其他靶點(diǎn)的單一和多重靶點(diǎn)療法的優(yōu)化將帶來日益有效的AD療法。在生物標(biāo)志物、適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)以及從臨床到分子見解的反向轉(zhuǎn)化方面的進(jìn)展，正在加速實(shí)現(xiàn)真正疾病修飾的進(jìn)程。

參考文獻(xiàn)：

The evolving landscape of Alzheimer's disease therapy: From Aβ to tau. Cell. 2025 Dec 24;188(26):7337-7354.

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