每天早上喝的那杯咖啡，也許有一天可以幫你抗癌。近日，美國德州農(nóng)工大學(xué)周玉斌（音）教授和團(tuán)隊(duì)將咖啡因和 CRISPR 基因編輯技術(shù)結(jié)合起來，造出了一種可以被咖啡環(huán)喚醒的治療系統(tǒng)。簡單來說，未來醫(yī)生可能在你體內(nèi)植入一些經(jīng)過設(shè)計(jì)的細(xì)胞，然后你只需要喝杯咖啡，這些細(xì)胞就會(huì)開始干活，比如釋放胰島素，或者激活免疫細(xì)胞去攻擊腫瘤。

（來源：https://ibt.tamu.edu/centers/translational-cancer-r）

這個(gè)系統(tǒng)的核心是一種叫做化學(xué)遺傳學(xué)的技術(shù)。該團(tuán)隊(duì)先在體外使用基因工程改造一批細(xì)胞，給它們裝上特殊的開關(guān)。這個(gè)開關(guān)平時(shí)是關(guān)著的，只有遇到特定的化學(xué)分子才會(huì)打開，他們選擇的觸發(fā)分子正是咖啡因。

具體來說，他們把一種能夠識(shí)別咖啡因的蛋白質(zhì)模塊，插進(jìn)了一種叫做納米抗體的分子里。這個(gè)納米抗體本來是用來結(jié)合另一種熒光蛋白的。改造之后，咖啡因一旦出現(xiàn)，納米抗體就會(huì)變個(gè)形狀，抓住那個(gè)熒光蛋白。該團(tuán)隊(duì)把這種改造后的納米抗體稱之為咖啡體。

為了驗(yàn)證系統(tǒng)是否管用，他們設(shè)計(jì)了這樣一個(gè)實(shí)驗(yàn)：把熒光蛋白固定在細(xì)胞的線粒體上，把咖啡體放在細(xì)胞質(zhì)里。沒有咖啡因的時(shí)候，咖啡體在細(xì)胞質(zhì)里游蕩，線粒體上沒有熒光。一加咖啡因，咖啡體就會(huì)被激活，跑到線粒體上抓住熒光蛋白，這時(shí)線粒體就會(huì)開始發(fā)光。從添加咖啡因到發(fā)光，只需要 30 多秒。

這套系統(tǒng)的靈敏度比較高，半有效濃度是 65.8 納摩爾。一杯普通咖啡里的咖啡因含量大約是幾十到上百毫克，遠(yuǎn)超這個(gè)濃度。該團(tuán)隊(duì)甚至嘗試了直接使用市售的咖啡、茶、可樂、紅牛倒進(jìn)細(xì)胞培養(yǎng)液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)都能激活這個(gè)系統(tǒng)。

（來源：Chemical Science）

光能抓住蛋白還不夠，他們接下來直接嘗試使用它來控制細(xì)胞信號(hào)通路，即把一種名為 TrkA 的受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)段，和咖啡體融合在一起。這個(gè)激酶平時(shí)在細(xì)胞質(zhì)里閑著，一旦被招募到細(xì)胞膜上聚集起來，就會(huì)激活下游的信號(hào)。

該團(tuán)隊(duì)在細(xì)胞膜上掛了那個(gè)熒光蛋白，咖啡體帶著激酶在細(xì)胞質(zhì)里轉(zhuǎn)悠。咖啡因一來，咖啡體就會(huì)帶著激酶跑到膜上，激酶聚集激活之后，下游的鈣離子信號(hào)和 ERK 信號(hào)通路都亮了。

使用熒光探針查看發(fā)現(xiàn)鈣離子濃度漲了 4.8 倍。再用一個(gè)能夠報(bào)告基因表達(dá)的熒光蛋白，他們發(fā)現(xiàn)加了咖啡因之后，熒光漲了 7.7 倍，而沒加的時(shí)候幾乎沒有背景信號(hào)。

該團(tuán)隊(duì)還嘗試使用這個(gè)系統(tǒng)來控制鈣離子通道，把鈣通道的關(guān)鍵調(diào)控蛋白 STIM1 的一部分分別掛在咖啡體和熒光蛋白上。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：咖啡因一來，兩者就會(huì)發(fā)生結(jié)合，通道打開之后鈣離子就會(huì)內(nèi)流，下游的 NFAT 轉(zhuǎn)錄因子跑到細(xì)胞核里，進(jìn)而啟動(dòng)基因表達(dá)。

既然咖啡因能被打開，那么能不能關(guān)上？他們又做了另一個(gè)名為雷帕霉素體的系統(tǒng)，即把一種叫做 UniRapR 的模塊插進(jìn)納米抗體里，這個(gè)模塊本身是會(huì)響應(yīng)雷帕霉素的，而平時(shí)會(huì)和另一種蛋白結(jié)合。該團(tuán)隊(duì)篩選出了一個(gè)變體，發(fā)現(xiàn)當(dāng)雷帕霉素存在的時(shí)候，納米抗體反而會(huì)松開它抓取的那個(gè)熒光蛋白。從加藥到松開，只需要 20 多秒。

（來源：Chemical Science）

該團(tuán)隊(duì)使用這個(gè)系統(tǒng)做了一個(gè)可關(guān)閉的 CRISPR 激活器，把 dCas9 蛋白和熒光蛋白結(jié)合，把轉(zhuǎn)錄激活因子 VP64 和雷帕霉素體融合。平時(shí)兩者結(jié)合，VP64 被招募到 dCas9 上從而激活基因轉(zhuǎn)錄。添加雷帕霉素的時(shí)候，兩者分離，轉(zhuǎn)錄停止。他們也嘗試了報(bào)告基因，發(fā)現(xiàn)加了雷帕霉素之后熒光降了 85%。又嘗試了內(nèi)源基因 LINE-1，發(fā)現(xiàn)同樣能夠關(guān)掉。

（來源：Chemical Science）

這套系統(tǒng)的意義在于，它使用了日常飲食中常用的咖啡因，也使用了一種已經(jīng)獲批的藥物雷帕霉素，實(shí)現(xiàn)了對(duì)于基因編輯和細(xì)胞治療的精準(zhǔn)控制。雷帕霉素本身就是器官移植后經(jīng)常使用的抗排異藥，不僅便宜而且安全性是已知的。日前，相關(guān)論文發(fā)表于 Chemical Science。

（來源：https://ibt.tamu.edu/centers/translational-canc）

當(dāng)前，本次成果目前還在實(shí)驗(yàn)室階段，距離真正使用到人類身上還有一定距離。下一步，該團(tuán)隊(duì)要開展更多的臨床前測試，探索咖啡體和雷帕霉素體在其他疾病治療中的可能性。

該團(tuán)隊(duì)告訴媒體，他們最興奮的是把那些已經(jīng)熟知的藥物，甚至像咖啡因這樣常見的食物成分用出全新的花樣。這些分子本身不是藥，但它們可以成為精準(zhǔn)控制復(fù)雜細(xì)胞治療的信號(hào)開關(guān)，因?yàn)檫@些化合物已被充分研究，因此臨床應(yīng)用潛力不可小覷。

參考資料：

相關(guān)論文 https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2025/sc/d5sc05703e

https://ibt.tamu.edu/centers/translational-cancer-research/zhou-lab/lab-members.html

https://www.sciencedaily.com/releases/2026/02/260227071940.htm

運(yùn)營/排版：何晨龍