前沿 //Frontier Research

近期，密歇根大學(xué)的研究團(tuán)隊利用高精度的經(jīng)顱聚焦超聲（tFUS）技術(shù)，系統(tǒng)性地調(diào)控了人類丘腦的四個亞區(qū)。研究首次在人類受試者中揭示：富含基質(zhì)細(xì)胞的丘腦腹前部是調(diào)節(jié)視覺意識敏感度的關(guān)鍵樞紐，為丘腦皮層環(huán)路在意識形成中的作用提供了直接的因果證據(jù)。

研究亮點

■丘腦腹前部（VA）是調(diào)節(jié)視覺意識敏感度的關(guān)鍵，使用高占空比超聲刺激該區(qū)域時，受試者對模糊物體的識別敏感度顯著提升。

■ 高占空比超聲刺激丘腦所有亞區(qū)后，受試者對視覺物體的分類判斷準(zhǔn)確率均顯著下降。

■ 研究者創(chuàng)新性地將行為學(xué)結(jié)果與核心基質(zhì)細(xì)胞架構(gòu)聯(lián)系起來，發(fā)現(xiàn)基質(zhì)細(xì)胞越豐富的區(qū)域，tFUS刺激后帶來的知覺增強(qiáng)效果越明顯。

■ 結(jié)合HCP大數(shù)據(jù)集分析，揭示了VA丘腦與跨模態(tài)皮層（如額頂網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)）的緊密連接。

丘腦的結(jié)構(gòu)梯度與意識知覺

關(guān)于意識的神經(jīng)基礎(chǔ)，學(xué)界過去主要聚焦于大腦皮層的機(jī)制，而對于皮層下結(jié)構(gòu)在意識內(nèi)容編碼及調(diào)節(jié)中的作用探索較少。丘腦作為與皮層連接緊密的核心結(jié)構(gòu)，處于協(xié)調(diào)意識體驗的中心位置。

傳統(tǒng)觀點將丘腦核團(tuán)簡單分為特異性（中繼感覺信息）和非特異性（支持喚醒和高階認(rèn)知）兩類。然而，最新有研究表明，大腦皮層的功能組織呈現(xiàn)出從“單模態(tài)”到“跨模態(tài)”的連續(xù)梯度，并且本研究團(tuán)隊此前發(fā)現(xiàn)，丘腦與皮層的連接也遵循著同樣的規(guī)律：

?前部/內(nèi)側(cè)丘腦：主要與跨模態(tài)皮層（處理復(fù)雜認(rèn)知）連接。在細(xì)胞結(jié)構(gòu)上，這里富集了廣泛投射的基質(zhì)細(xì)胞。

?后部丘腦：主要與單模態(tài)皮層（處理感覺運動）連接。在細(xì)胞結(jié)構(gòu)上，這里集中了窄投射的核心細(xì)胞。

基于功能連接和細(xì)胞結(jié)構(gòu)的梯度，研究人員提出了一個關(guān)鍵假設(shè)：富含基質(zhì)細(xì)胞的前部丘腦對于意識知覺至關(guān)重要。

突破技術(shù)局限：tFUS

要驗證上述的假設(shè)，關(guān)鍵在于解析不同丘腦亞區(qū)在意識知覺中的因果作用。然而，傳統(tǒng)的研究手段存在明顯局限：深部腦刺激（DBS）具有侵入性，而經(jīng)顱磁刺激（TMS）等非侵入手段缺乏足夠的空間分辨率來靶向深部腦區(qū)。

而tFUS提供了一種高精度的非侵入性解決方案，并具有雙向調(diào)節(jié)的特性，其效應(yīng)取決于脈沖占空比（pulse duty cycle, PDC）——高占空比（如70%）能夠降低神經(jīng)元激活閾值，通常產(chǎn)生興奮性效應(yīng)；而低占空比（如5%）與誘發(fā)電位減弱相關(guān)，通常產(chǎn)生抑制性效應(yīng)。

綜上，本研究利用tFUS技術(shù)，在人類執(zhí)行近閾值視覺任務(wù)時，分別靶向丘腦的四個梯度區(qū)域（腹前部VA、腹后部VP、背前部DA、背后部DP），并結(jié)合高/低占空比參數(shù)，旨在揭示不同丘腦亞區(qū)在人類意識知覺中的因果作用。

研究設(shè)計

圖 1 實驗設(shè)計、實驗裝置與行為范式的總覽

?實驗分組：60名健康被試隨機(jī)分配至高占空比組（DC = 70%）和低占空比組（DC = 5%）

?tFUS設(shè)備：單陣元換能器（61.5 mm直徑，80.7 mm焦深），基頻 650 kHz

?tFUS參數(shù)：

■ 脈沖重復(fù)頻率：10 Hz

■ 脈沖持續(xù)時間：100 ms

■ 脈沖占空比：70%、5%（分兩組進(jìn)行）

■ 聲強(qiáng)：ISPTA = 720 mW/cm2, ISPPA = 1.03 W/cm2(DC = 70%) & 14.4 W/cm2(DC = 5%)

■ 治療總時長：每個靶區(qū)包含12個超聲開啟時段（每個持續(xù)30s）和11個超聲關(guān)閉時段（每個持續(xù)30s），持續(xù)11.5分鐘

? 近閾值視覺物體識別和分類任務(wù)：實驗使用了四種物體類別（人臉、房屋、人造物體和動物），每張圖片針對每個受試者進(jìn)行意識知覺閾值標(biāo)定（即50%識別率下的清晰度）。試驗中隨機(jī)呈現(xiàn)調(diào)整清晰度后的圖片和亂碼圖（噪點），受試者需回答圖像類別（分類準(zhǔn)確率）和是否辨別出真圖和亂碼圖（知覺敏感度）。

行為學(xué)結(jié)果：超聲刺激對視覺感知的雙重影響

圖 2 靶點特異性的知覺結(jié)果變化

70%的DC下，VA刺激顯著提高了知覺敏感度（d’），且所有亞區(qū)刺激均降低了分類準(zhǔn)確率。5%的DC下，VA和VP刺激后傾向于提高決策標(biāo)準(zhǔn)（c）。

■知覺敏感度的特異性增強(qiáng)：當(dāng)使用70%高占空比（興奮性刺激）時，只有刺激丘腦腹前部（VA）顯著提高了受試者的知覺敏感度，即受試者更能準(zhǔn)確地區(qū)分真實圖片和亂碼圖片；刺激其他三個區(qū)域（VP、DA、DP）沒有這種效果。

■分類準(zhǔn)確率的普遍性干擾：在70%高占空比下，無論刺激丘腦哪個亞區(qū)，受試者對圖片類別的判斷準(zhǔn)確率（如分辨是人臉還是房子）都下降了。

■決策標(biāo)準(zhǔn)的變化：在5%低占空比下，刺激丘腦的腹側(cè)亞區(qū)顯著提高了受試者的決策標(biāo)準(zhǔn)，即在知覺敏感度問題上受試者回答更保守，不敢輕易回答“Yes”。

細(xì)胞學(xué)機(jī)制：基質(zhì)細(xì)胞

圖 3 丘腦基質(zhì)細(xì)胞豐富度與行為結(jié)果變化的相關(guān)性

在70%占空比下，基質(zhì)細(xì)胞豐富度（CPT）與知覺敏感度的提升（Δd’）呈正相關(guān)。

研究者使用Allen Human Brain Atlas分析了受刺激區(qū)域的基因表達(dá)，計算了基質(zhì)細(xì)胞豐富度（CPT指標(biāo)）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一個區(qū)域的基質(zhì)細(xì)胞越多（即CPT值越高），刺激該區(qū)域后知覺敏感度的提升（Δd’）越強(qiáng)。這直接證明了富含基質(zhì)細(xì)胞的丘腦區(qū)域（主要位于腹前部）是提升意識知覺的關(guān)鍵。

細(xì)胞學(xué)機(jī)制：基質(zhì)細(xì)胞

圖 4 丘腦區(qū)域與皮層的功能連接分布

圖a-b表示了四個丘腦靶點與大腦七大典型功能網(wǎng)絡(luò)的連接強(qiáng)度差異。VA顯示出最強(qiáng)的跨模態(tài)主導(dǎo)性，它與額頂網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)連接最強(qiáng)；VP和DP顯示出單模態(tài)主導(dǎo)性，它們主要與處理基礎(chǔ)感覺信息的視覺網(wǎng)絡(luò)和軀體運動網(wǎng)絡(luò)連接更強(qiáng)。圖c展示了所有四個丘腦區(qū)域共同連接的大腦皮層位置，集中在初級視覺皮層。圖d展示了僅與VA存在強(qiáng)連接的皮層區(qū)域，主要位于內(nèi)側(cè)前額葉皮層和背外側(cè)前額葉皮層。

研究者進(jìn)一步利用Human Connectome Project的fMRI數(shù)據(jù)解釋了行為結(jié)果背后的網(wǎng)絡(luò)原因。功能連接分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VA丘腦主要與大腦的跨模態(tài)網(wǎng)絡(luò)連接，其中與額頂網(wǎng)絡(luò)（負(fù)責(zé)注意力及控制）和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的連接最強(qiáng)。

此外，四個丘腦亞區(qū)雖然功能不同，但它們都與視覺皮層保持著較強(qiáng)的功能連接。這就解釋了為什么無論tFUS刺激哪個亞區(qū)，高占空比超聲都會影響視覺皮層，產(chǎn)生“噪聲”，導(dǎo)致受試者分類準(zhǔn)確率下降。

結(jié)論與啟示

本研究通過非侵入的tFUS技術(shù)，確定了富含基質(zhì)細(xì)胞、以跨模態(tài)連接為主的VA丘腦在調(diào)節(jié)意識視覺知覺敏感度中的因果作用。在方法學(xué)上，不同于以往僅使用單一參數(shù)的研究，本研究對比了高（70%）和低（5%）兩種占空比，證實了tFUS的神經(jīng)調(diào)控效應(yīng)具有參數(shù)依賴性。

這一發(fā)現(xiàn)也為臨床轉(zhuǎn)化提供了重要啟示。已有研究表明，刺激丘腦有助于調(diào)節(jié)意識的整體狀態(tài)（如喚醒）；而本研究進(jìn)一步揭示，它還能調(diào)節(jié)意識的知覺靈敏度。這意味著，未來針對意識障礙（DoC）（如植物人、微意識狀態(tài)）的治療，或許可以利用特定參數(shù)的超聲波精準(zhǔn)激活丘腦基質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，輔助患者從昏迷中蘇醒，更促進(jìn)其對外部世界的有效感知。

來源 | 神蹤科技