題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

癌細胞的可塑性，是指癌細胞改變自身表型或狀態(tài)的能力，是驅(qū)動癌癥進展、轉(zhuǎn)移、治療失敗的關鍵因素。臨床上，靶向特定的致癌基因或信號通路是主要治療手段，但癌細胞的可塑性不是由基因突變直接驅(qū)動，而是細胞通過重編程其基因表達模式來實現(xiàn)的。故而，這種非遺傳性的耐藥機制，是當今癌癥臨床治療面臨的首要難題之一。

可塑性本質(zhì)上是一個動態(tài)的、隨時間變化的過程。既往研究顯示，可塑性并非普遍存在于所有癌細胞中，而是集中在特定的少數(shù)細胞亞群。肺癌是全球最常見的癌癥，且極易產(chǎn)生治療抵抗，因此研究以肺癌為原型。

2026年1月21日，華中農(nóng)業(yè)大學顏彥教授團隊，聯(lián)合紀念斯隆-凱特琳癌癥中心，在"Nature"期刊上發(fā)表了一篇題為" Critical role for a high-plasticity cell state in lung cancer "的研究論文。

研究顯示，腫瘤中存在著一類擁有高可塑性細胞狀態(tài)（HPCS）的獨特腫瘤細胞，是驅(qū)動癌癥進展、轉(zhuǎn)移、治療失敗的關鍵源頭。

更重要的是，清除HPCS，再結合常規(guī)化療或靶向藥，幾乎能實現(xiàn)腫瘤的完全清除，療效遠超單一療法。

值得注意的是，HPCS不僅存在于肺癌中，在結直腸癌、胰腺癌、頭頸癌、卵巢癌中HPCS特征基因廣泛存在，表明針對HPCS的治療策略可能適用于多種癌癥。

圖：論文截圖

在這項研究中，研究人員以肺癌為原型，通過基因工程小鼠模型，并開發(fā)了一套新型遺傳報告系統(tǒng)，其可特異性標記、追蹤和清除HPCS細胞，全面揭示了HPCS在肺癌發(fā)生、進展、治療耐藥中的核心作用。

通過遺傳報告系統(tǒng)，研究團隊在肺癌模型中發(fā)現(xiàn)一類擁有高可塑性細胞狀態(tài)（HPCS）的細胞，其標志基因是Slc4a11和Plaur。與傳統(tǒng)癌癥干細胞不同，HPCS并非固定的細胞群，而是作為動態(tài)轉(zhuǎn)換樞紐，具有極高的轉(zhuǎn)變潛力，能夠分化為各種類型的腫瘤細胞，且這種轉(zhuǎn)換是雙向的。

有意思的是，HPCS細胞本身增殖能力較弱，但分化后的子代細胞具備極強的克隆擴增能力，它更像指揮中心，本身不直接參加腫瘤擴張。

進一步分析發(fā)現(xiàn)，HPCS不僅是癌癥惡化的關鍵樞紐，也是驅(qū)動癌癥生長的源頭。在腫瘤早期階段清除HPCS能有效阻良性增生向惡性階段轉(zhuǎn)變，在已形成的腫瘤中清除HPCS則能顯著抑制腫瘤生長。

HPCS驅(qū)動腫瘤生長（圖：論文截圖）

值得注意的是，HPCS還是治療耐藥的源頭，傳統(tǒng)化療和靶向治療主要清除非HPCS細胞，而存活下來的耐藥細胞幾乎全部源自HPCS，形成最小殘留病灶，最終導致疾病復發(fā)。

重要的是，研究團隊提出了靶向HPCS的療法。在肺癌小鼠模型中，通過HPCS高表達的uPAR蛋白設計CAR-T細胞，成功清除了HPCS細胞，并產(chǎn)生了強大的抗腫瘤反應。通過清除HPCS，再結合常規(guī)化療或靶向藥，實現(xiàn)了腫瘤的近完全根除。

研究進一步發(fā)現(xiàn)，HPCS不僅存在于肺癌中，在結直腸癌、頭頸癌、卵巢癌、胰腺癌等多種癌癥中，均檢測到HPCS特征基因的高表達，且與耐藥、不良預后密切相關，表明針對HPCS的治療策略可能適用于多種癌癥。

研究指出，這一發(fā)現(xiàn)打破了腫瘤耐藥不可避免的傳統(tǒng)認知，證明靶向HPCS能阻斷耐藥細胞的產(chǎn)生，未來通過靶向HPCS，有望實現(xiàn)從根本上清除腫瘤。

綜上，這項研究首次明確了高可塑性細胞狀態(tài)是驅(qū)動癌癥進展、轉(zhuǎn)移、治療失敗的關鍵源頭，更確立了HPCS作為癌癥治療核心靶點的地位，為開發(fā)新型抗癌療法指明了方向。

參考文獻：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09985-x

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