流感用藥瑪巴洛沙韋于2021年在中國上市，已經(jīng)歷三個流感流行季的考驗，但此前相關(guān)臨床研究均來自于國外數(shù)據(jù)，針對我國人群缺乏樣本數(shù)據(jù)。面對全球流感病毒加速變異的現(xiàn)狀，中國人群流感用藥如何更精準？

就在近日，復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院張文宏教授團隊發(fā)布我國首個針對瑪巴洛沙韋耐藥性的基礎(chǔ)流行病學研究成果。研究證實：瑪巴洛沙韋耐藥突變發(fā)生率極低（＜0.05%），這與中國疾控中心“流感周報”中瑪巴洛沙韋耐藥率為0的監(jiān)測結(jié)果形成呼應(yīng)。研究提供了我國人群應(yīng)用藥物的基線數(shù)據(jù)，同時為我國防控流感提供精準策略。

流感嚴重威脅人類健康。季節(jié)性流感在全球每年導(dǎo)致300萬到500萬例重癥病例、29萬到65萬人死亡。在我國，流感每年造成超過兩百萬例急性呼吸道感染住院病例，其中約九萬例與流感病毒直接相關(guān)，帶來的經(jīng)濟負擔超過六百億元。

此次團隊開展的研究通過對近4000例中國人群（含44.6%兒童）樣本的系統(tǒng)分析，利用人類氣道類器官模型，模擬了病毒在人體呼吸道內(nèi)的真實感染情況，同時通過分子動力學模擬，在原子水平上觀察突變?nèi)绾蜗魅跛幬锏慕Y(jié)合。

團隊成員、華山醫(yī)院感染科副研究員艾靜文介紹：既往研究顯示，I38X突變雖可降低瑪巴洛沙韋敏感性，但同時伴隨明顯的復(fù)制適應(yīng)性代價，因此在自然人群中難以長期維持，通常呈現(xiàn)低頻、短暫出現(xiàn)。此次研究也確實未檢出I38X類耐藥突變。研究有一大突破，是發(fā)現(xiàn)并解析了新型突變“PA-D27G”。這一突變位點是在實驗中環(huán)境中捕捉到的，但在后續(xù)的監(jiān)測未再持續(xù)的出現(xiàn)，這也說明病毒的突變很有可能是隨機的、一過性的。專家補充，這恰是病毒突變的顯著特征。此外專家解釋，在中國大陸未檢出標志性突變I38T，這可能與病毒譜系差異或I38T對病毒適應(yīng)性的損害較大有關(guān)。由此體現(xiàn)了耐藥突變的地理異質(zhì)性，也是病毒自然進化的特點。

針對許多市民關(guān)心的流感病毒為何會突變？艾靜文說：流感病毒突變是持續(xù)、隨機發(fā)生的自然生物學過程，新的遺傳變異在病毒傳播過程中不斷產(chǎn)生，有時在藥物壓力下也可發(fā)生。但這些突變是否會造成持續(xù)的傳播，還是像本研究報道的位點一樣未在持續(xù)出現(xiàn)？這些都有賴于開展長期、系統(tǒng)的分子監(jiān)測。

值得一提的是，流感病毒突變與患者年齡之間不存在直接因果關(guān)系。兒童是流感感染的高發(fā)人群，也是全球流感監(jiān)測體系中的重點監(jiān)測對象，因此在兒童病例中檢出零星突變，不能據(jù)此推斷兒童用藥更容易導(dǎo)致病毒變異?；诖?，目前無論是此次研究數(shù)據(jù)還是國內(nèi)外監(jiān)測結(jié)果，均未發(fā)現(xiàn)兒童使用瑪巴洛沙韋會增加耐藥發(fā)生風險的證據(jù)，使用該藥也不會誘發(fā)病毒突變。

國家傳染病醫(yī)學中心主任、華山醫(yī)院感染科主任張文宏教授表示，此次研究實現(xiàn)了“臨床網(wǎng)絡(luò)實驗室流行病學+基礎(chǔ)研究”閉環(huán)，目的是識別流感病毒中可能出現(xiàn)的低頻突變和潛在耐藥相關(guān)信號，以便提前預(yù)警、支持公共衛(wèi)生決策和藥物長期有效性評估。研究結(jié)果證實：針對瑪巴洛沙韋，現(xiàn)有臨床指南和用藥方案仍然適用。臨床用藥仍應(yīng)遵循醫(yī)生判斷和官方推薦。

據(jù)悉，未來張文宏教授領(lǐng)銜的國家傳染病醫(yī)學中心還將繼續(xù)利用“臨床網(wǎng)絡(luò)實驗室流行病學+基礎(chǔ)研究”，的閉環(huán)體系，研究已知耐藥點、預(yù)測未知突變，對臨床“用藥個案”進行基因測序，做到早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)警，早治療，始終跑在病毒變異的前面。

原標題：《瑪巴洛沙韋未出現(xiàn)耐藥，張文宏團隊針對4000例中國人群開展研究填補空白》

本文作者：解放日報 顧泳