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MEK抑制劑為NF1-PN患兒提供治療選擇。

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）是由NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，全世界新生兒發(fā)病率約1/3000。叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）作為NF1的常見臨床表現(xiàn)之一，可引發(fā)一系列臨床癥狀，致殘、致畸率較高，同時存在惡變風險，嚴重危害患者生命健康[1]。NF1-PN作為一種進展性疾病，目前手術切除仍是主要治療方法，但由于PN沿主要神經(jīng)干生長、延伸及發(fā)展，且常涉及多個神經(jīng)和神經(jīng)叢，缺乏包膜，與周圍組織邊界不清，具有局部侵襲性的特征[2]，不同部位的腫瘤手術難度不同，手術難以完成根治，術后易復發(fā)[3]。中國PROMISE研究顯示，接受手術治療的NF1-PN患者中，術后中位無進展生存期（PFS）僅23.33個月。超過50%部分切除的患者在2年內出現(xiàn)疾病進展，50%完全切除的患者也在4年內出現(xiàn)疾病進展[4]。

近年來MEK抑制劑為NF1-PN患者提供了更多治療選擇。多項真實世界研究及病例研究為MEK抑制劑在臨床實踐中治療NF1-PN患者的有效性和安全性提供了參考。

多個國家臨床實踐及病例報告療效數(shù)據(jù)

• 中國首例司美替尼治療17歲NF1伴PN二次感染變異不可手術患兒的病例研究，司美替尼治療6個月后，患者報告頸部腫塊完全消退。手臂腫塊變小變軟，下肢結節(jié)數(shù)量亦有所減少（圖1）[5]。安全性方面，患者出現(xiàn)輕度胃腸道反應（表現(xiàn)為便秘）和輕度面部痤瘡。

圖1 患兒司美替尼治療前后MRI成像比較，提示治療后雙側大腿結節(jié)數(shù)量較治療前減少

A和B：治療前；C和D：治療6個月后

• 成都市婦女兒童中心醫(yī)院王智教授團隊在2025全球神經(jīng)纖維瘤?。∟F）大會上公布的一項真實世界研究[6]，旨在評估司美替尼在中國西部不可手術且伴有癥狀NF1-PN兒童患者中的臨床療效與安全性。該研究共納入17例不可手術的兒童患者，其中治療組10例患兒接受司美替尼（25mg/m2 BID）聯(lián)合常規(guī)隨訪，對照組7例患兒僅臨床觀察，治療時長為12個月。研究結果顯示，治療組PN體積平均縮小28.6%，最大瘤灶縮小達33%，對照組無變化。安全性方面，治療組出現(xiàn)2例輕度腹瀉和1例皮疹，均未導致停藥，對照組未發(fā)生藥物相關不良事件。由于樣本量有限及隨訪時間較短，未來還需開展更大規(guī)模研究和長期隨訪研究，以明確持續(xù)療效并優(yōu)化治療策略。

• 美國一項納入9例無法手術且伴有癥狀、平均年齡14歲（4~18）NF1-PN患兒的前瞻性病例研究[7]結果顯示，司美替尼平均治療12個月時，患兒94%的目標PN體積縮小超過20%。隨訪期間無腫瘤生長情況。安全性上出現(xiàn)輕度不良反應，可以通過對癥治療管理。美國另一例4歲NF1伴左眼眶PN不可手術的患兒，司美替尼治療后眼眶MRI檢查提示腫瘤體積縮小，患眼最佳矯正視力從20/50提升至20/20-，相對眼球突出度由4mm降至2mm（圖2）[8]。該患者治療期間出現(xiàn)痤瘡樣皮疹，根據(jù)FDA給藥劑量指南減量司美替尼后皮疹消退。

圖2 患兒司美替尼治療前后眼部對比圖

A：治療前；B：治療后2個月；C：治療后7個月；D：治療后1年

• 伊拉克一例9歲無法手術且伴有癥狀的NF1-PN患兒，接受司美替尼治療9個月后，腫瘤體積從246.72cm3降至168.69cm3，縮小31.63%，但停藥6個月后患兒腫瘤體積增至272.97cm3，超過治療前基線水平[9]。患兒停藥后腫瘤再生長表明，NF1-PN是進展性疾病，持續(xù)用藥對病情的長期控制至關重要。

• 中國一項納入4例無法手術且伴有癥狀NF1-PN患兒（年齡3~11歲）的觀察性研究[10]結果顯示，司美替尼治療15個月時，1例患兒PN體積減少，其余3例輕微縮??；3例患兒咖啡牛奶斑（CALM）顏色明顯變淺，褪色率最高達99%（圖1），平均約61%；4例患兒生活質量評分均有提升。4例患者出現(xiàn)了可耐受的皮膚不良反應，并在對癥治療后消退。

圖3 患兒2接受司美替尼治療前后的咖啡牛奶斑對比圖

A：治療前；B：治療后15個月

大樣本研究司美替尼治療NF1-PN兒童患者的基線特征與展望

PEDIA研究[11]針對無法手術的NF1-PN兒童患者使用司美替尼治療的有效性和安全性進行了基線特征分析。該研究共納入207例接受司美替尼治療的患兒，其中55.9%為男性（n=124），中位年齡為9歲，99%的患者存在CALM，每例患者PN的平均數(shù)量為3.2個，PN最常見部位為軀干、頭部及四肢，最常見的并發(fā)癥是疼痛。共97名患兒有PN相關疾病史，包括感染和侵染（11.6%），代謝和營養(yǎng)障礙（11.1%）、肝功能異常（9.2%），眼部疾病（8.7%）和其他疾病。此外，有31.4%的患兒曾接受過手術治療，1%的患兒接受過藥物治療（包括博來霉素和傳統(tǒng)草藥治療各1例），0.5%的患兒接受過放療。期待后續(xù)發(fā)布該研究關于司美替尼在真實世界中治療無法手術NF1-PN兒童患者的有效性與安全性的最終數(shù)據(jù)。

蘆沃美替尼治療NF1-PN兒童患者的臨床研究

一項于今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）上發(fā)布單中心前瞻性中期研究[12]報告報道了蘆沃美替尼在NF1-PN患兒中的有效性和安全性。該研究共納入19例無法手術患者，平均年齡為94.8個月（30~191個月），經(jīng)蘆沃美替尼治療后隨訪8個月（2~14個月），79%（15/19）的患者顯示目標PN呈縮小趨勢，瘤體中位體積減少29.9%，8例患者的腫瘤體積縮小達20%（29.9%~59.6%），1例患者因病情進展停止治療，2例患者出院接受其他治療方案，7例患者未達到“腫瘤縮小20%”的目標（5%~18.6%）。安全性方面，最常見的不良反應包括白蛋白降低（11例）、無癥狀肌酸激酶升高（8例）、皮疹（8例）等，1例患者出現(xiàn)了新發(fā)腫瘤。

結論

NF1-PN是一種進展性疾病，患者因手術根治難、復發(fā)率高，存在迫切的臨床治療需求，而靶向藥物為其提供了新的治療選擇。多項研究為此類治療在真實世界中的使用提供了參考信息。

參考文獻

[1]中華醫(yī)學會整形外科分會神經(jīng)纖維瘤病學組. 叢狀神經(jīng)纖維瘤的全病程管理專家共識（2025版）[J]. 中華醫(yī)學雜志, 2025, 105(5): 331-345.

[2]朱倍瑤,顧熠輝,王薇,等. 叢狀神經(jīng)纖維瘤的手術原則及策略[J]. 中華整形外科雜志,2023,39(11):1244-1250.

[3]袁志青,楊填,陳濤,等. Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病研究和診治進展[J]. 腫瘤,2023,43(9):756-762.

[4]2025 Global NF Conference Abstract Book;P5476.

[5]Su S, Bai Y, Lu Y, et al. Selumetinib Treatment in a Neurofibromatosis Type 1 Child With Second Hit Mutation on the NF1 Gene. Int J Dev Neurosci. 2025;85(6):e70049.

[6]2025 Global NF Conference Abstract Book;P5569.

[7]Baldo F, Grasso AG, Cortellazzo Wiel L, et al. Selumetinib in the Treatment of Symptomatic Intractable Plexiform Neurofibromas in Neurofibromatosis Type 1: A Prospective Case Series with Emphasis on Side Effects. Paediatr Drugs. 2020;22(4):417-423.

[8]Dai YL, Choi CS, Wiltsie L, Callahan AB. Selumetinib in the Treatment of Orbital Plexiform Neurofibroma: A Case Report. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2023;39(3):e75-e78.

[9]Khalaf TM, Alqadhi AA. Challenges of Selumetinib Therapy for Neurofibromatosis in a Resource-Limited Setting. Cureus. 2025;17(3):e81071. Published 2025 Mar 24.

[10]Guo YX, Wang HX, Wang SS, et al. Treatment With Selumetinib for Café-au-Lait Macules and Plexiform Neurofibroma in Pediatric Patients With Neurofibromatosis Type 1. JAMA Dermatol. 2024;160(3):366-368.

[11]Shengcai Wang et al. 2025 Global NF Conference poster. Selumetinib in Chinese Paediatric NF1-PN- Interim Analysis PEDIA Study.

[12]Yifan Liu, et al. 2025 ASCO Annual Meeting.ABSTRACT498152.

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審批編碼：CN-175330 過期日期：2026-04-19