近年來，藥物晶型專利頻繁成為專利糾紛的“主戰(zhàn)場”，其穩(wěn)定性以及保護邊界引發(fā)熱議。吲哚布芬晶型專利，正是這一趨勢下備受關注的經典案例。專利號為202211596913.5，名稱為“一種吲哚布芬晶型D及其制備方法”的涉案專利保護了一種抗血小板藥物吲哚布芬的新晶型，專利權人是杭州中美華東制藥有限公司。近兩年來，該專利先后被提起近20次無效宣告請求。盡管國家知識產權局在多份無效決定中維持了該專利的有效性，但圍繞該專利的爭議并未就此平息。針對晶型專利保護范圍的討論逐漸成為新的爭議焦點。基于此，本文選取第581671號無效決定內容進行解讀，并進一步探討無效決定對晶型專利權利要求保護范圍和侵權案件中侵權比對的影響。
一、藥物化合物晶型專利權利要求的表征方式
（一）藥物化合物晶型的概念
藥物晶型是指藥物活性化合物的固體存在形式。同一種藥物的活性化合物，因結晶條件、工藝的不同，可能會得到具有不同空間結構和分子排列方式的晶型。由于化合物的不同晶型之間往往會體現(xiàn)出不同的理化性質，這些差異不僅會影響到藥物的制備、加工和貯存，更會影響到藥物在人體體內的溶出和釋放等特性，從而影響到藥物的療效和安全性，故而晶型篩選對于藥品研發(fā)具有重要意義。
（二）化合物晶型的表征
化合物晶型一般通過理化學參數(shù)或晶胞參數(shù)與空間群的方式來表征晶型的微觀結構進而表征化合物的某一晶型。X射線粉末衍射（XRPD）分析技術是用來檢測分析晶型微觀結構的主要手段。XRPD圖譜由衍射峰位置、衍射峰數(shù)量、衍射峰相對強度等特征組成，這三組特征結合表征某一特定樣品的微觀結構。如下圖所示為涉案專利吲哚布芬晶型D的XRPD圖譜（涉案專利附圖7），圖中橫坐標為2θ衍射角代表衍射峰的位置，縱坐標代表的衍射峰的相對強度。

（三）基于XRPD圖譜的化合物晶型權利要求內容撰寫方式
1.采用特征衍射峰位置限定的方式，如涉案專利的權利要求1。該撰寫方式通過在XRPD圖譜的若干區(qū)別于現(xiàn)有技術公開的特征衍射角，以此表征該晶型的核心結構特征，其保護范圍較寬。
2.采用XRPD全譜圖限定的方式，如涉案專利權利要求3。該撰寫方式采用特定XRPD圖譜限定的權利要求則僅表征了某一實施例中示例性的特定化合物晶型樣品的XRPD圖譜特征。XRPD圖譜雖然能夠準確表征在特定制備、觀測條件下某一特定樣品的晶型微觀結構，但是由于在實際的制備過程中難以獲取標準的晶型單晶晶體，XRPD全譜圖描述的晶型微觀結構中往往包含一些與晶型微觀結構無關的誤差信息，實操中幾乎不可能保證每次制備獲得的化合物晶型樣品XRPD圖譜都是一樣的，導致以XRPD全譜圖限定的撰寫方式保護范圍極窄。
二、第581671號吲哚布芬專利無效案件介紹
（一）案件基本信息

（二）涉案專利權利要求
涉案專利權利要求1~4為保護吲哚布芬晶型的產品權利要求，權利要求5~9是制備權利要求1~4吲哚布芬晶型的方法權利要求，權利要求10和11分別是權利要求1~4吲哚布芬晶型的藥物組合物權利要求和藥物用途權利要求。
本案中無效請求人主要針對的權利要求為1~4，具體如下：

（三）無效請求人的無效申請主張
無效請求人主要從權利要求不清楚、缺乏新穎性和缺乏創(chuàng)造性三個方面對涉案專利提出質疑。其核心觀點是：涉案專利中晶型D與已公開的晶型C在XRPD特征峰上高度接近，權利要求1、2所選取的特征峰不足以清楚區(qū)分不同晶型，且相關2θ數(shù)值無法從說明書附圖中直接確定，因而不清楚、亦缺乏說明書支持；同時，其主張晶型D實質上屬于已知晶型，權利要求1~4沒有新穎性；此外，其主張即便晶型D在溶解度等性能上存在差異，也屬于可預期結果，進而否認權利要求1~11創(chuàng)造性。
（四）無效決定內容概要
首先，無效決定基于涉案專利權利要求1~4將保護主題明確為某一代號表示的晶型，而且涉案專利說明書公開了該特定晶型，進而認為權利要求中保護的是說明書公開的特定晶型。在此基礎上，無效決定認為權利要求1~4是采用不同的參數(shù)特征對晶型D進行表征，并認為晶型D具有說明書中的相關描述，特別是說明書附圖7~11的XRPD、TGA、DSC、DVS、PLM的特征，并認為在涉及其他問題時也需要結合說明書記載的晶型D的全部特征進行綜合考量和判斷。有鑒于上述分析，無效決定認為權利要求1~2中的特征峰、2θ數(shù)值均是來自于晶型D的XRPD圖譜，涉案專利不存在權利要求書不清楚或權利要求得不到說明書支持的缺陷。
其次，關于新穎性認定，無效決定將無效請求人主張的晶型C、晶型I的XRPD圖譜與晶型D的XRPD圖譜進行對照，認為兩者存在差異，進而認定不屬于同一晶型。從而否定了無效請求人主張涉案專利權利要求1~4不具有新穎性的前提，認定涉案專利權利要求書不存在不具有新穎性的缺陷。
最后，關于創(chuàng)造性的認定，由于晶型C、晶型I與晶型D并非同一晶型，而且晶型D在溶解性和穩(wěn)定性等方面均優(yōu)于現(xiàn)有技術，無效決定認為涉案專利權利要求書不存在不具有創(chuàng)造性性的缺陷。
最終，國家知識產權局維持了涉案專利的效力。
三、簡評
雖然維持了涉案專利的效力，但是無效決定在評述專利權利要求保護范圍時提出了：當權利要求的保護主題為某一代號表示的晶型時，評價專利的授權確權問題時需要結合說明書記載的該特定晶型的全部特征進行綜合考量和判斷的論述。引發(fā)了該項論述對權利要求保護范圍是否構成限縮的爭議。
有觀點認為，無效決定的論述應當理解為對權利要求保護范圍的限縮，即將XRPD圖譜（甚至說明書附圖7~11）的相關參數(shù)作為權利要求的技術特征。據(jù)此，在侵權比對中，只有被控產品全面覆蓋了說明書記載的關于晶型D全部技術特征，才能認定其構成侵權。
另有觀點認為，應當按照說明書特征部分記載的內容確定權利要求保護范圍，如權利要求1特征部分僅記載了5個特征峰，保護范圍對應的是具有該5個特征峰的吲哚布芬晶型。
筆者認為，上述兩觀點的爭議主要在于：
1.權利要求的主題名稱對于權利要求的保護范圍是否具有限定作用？
2.權利要求的主題名稱能否將說明書實施例中的記載的全部技術參數(shù)直接引入，用以限定權利要求保護范圍？
3.無效決定的內容是否會影響專利侵權案件中的技術特征比對？
圍繞上述三個問題，下文將結合專利解釋規(guī)則與實踐經驗，逐一展開討論。
（一）權利要求的主題名稱只有在包含具體技術特征時，才具有限定保護范圍的作用
根據(jù)《專利法》第六十四條的規(guī)定，權利要求的保護范圍以權利要求書記載的內容為準。權利要求的前序部分和特征部分的技術特征內容對權利要求具有直接限定作用。權利要求前序部分中的主題名稱通常是對權利要求包含的全部技術特征所構成的技術方案的抽象概括，是對專利技術方案的命名，與權利要求的技術特征內容相適應。
根據(jù)《專利審查指南》第二章第二部分3.1.1權利要求類型的規(guī)定，當主題名稱的限定對產品本身帶來影響時，才需要在確定權利要求保護范圍時予以考慮。因此，主題名稱的實際限定作用取決于該主題名稱對權利要求所保護的技術方案的影響。在主題名稱包含具體技術特征時，才對權利要求保護范圍的限定作用。若主題名稱中關于晶型的命名或描述包含或隱含公開了晶型的結構、參數(shù)，則該主題名稱公開的技術特征構成對權利要求保護范圍的限定。例如，主題名稱為“一種XRPD具有特征衍射角2θ=12.3特征峰的吲哚布芬晶型X”，其中“XRPD具有特征衍射角2θ=12.3特征峰”即為主題名稱中限定了晶型微觀結構的。
涉案專利的主題名稱為“一種吲哚布芬晶型D”，由于藥物晶型的命名沒有統(tǒng)一規(guī)則，晶型的命名與晶型的微觀結構和功能效果之間沒有對應關系，“晶型D”這一詞語本身并不包含具體的技術特征，該名稱所指向的特定微觀結構和效果，是由權利要求“特征部分”記載的XRPD特征峰來定義的。因此，“晶型D”這一主題名稱本身對保護范圍沒有額外的限定作用。
（二）不宜通過主題名稱解釋的方式，將具體實施例限定的技術特征引入權利要求，對藥物晶型專利權利要求的保護范圍予以限縮
首先，權利要求的保護范圍以權利要求書記載的內容為準，說明書的作用在于“解釋”權利要求，而非“替代”或“擴充”權利要求。其次，《專利審查指南》第二部分第二章第3.1.2關于獨立權利要求從屬權利要求的規(guī)定也明確了“不應將實施例中的技術特征直接認定為必要技術特征”。最后，主題名稱的限定作用主要體現(xiàn)在對專利權利要求保護范圍的限制和約束，而不是將權利要求之外的內容作為技術特征引入權利要求，這既不符合專利授權確權審查實踐的要求，也會不當?shù)南蘅s專利權人的專利保護范圍。將實施例的全部細節(jié)作為限定特征，會違背專利的公示原則，對專利權人顯失公平。
在本案中，無效決定在評述新穎性與創(chuàng)造性時，將衍射峰的位置、數(shù)量、強度均存在差異作為核心考量因素；但筆者認為，僅憑權利要求明確記載的衍射峰位置（即2θ值）這一技術特征，已足以將涉案專利的技術方案與現(xiàn)有技術作出清晰區(qū)分，無需額外引入權利要求未載明的其他特征進行比對，該種做法實屬畫蛇添足，反而徒增技術方案比對過程的混亂與爭議。
（三）無效決定的認定、主題名稱的限定不會對專利侵權案件的技術特征比對產生實質影響
首先，根據(jù)《專利法》第六十四條的規(guī)定，侵權案件中權利要求的保護范圍同樣是以權利要求書記載的內容為準。以涉案專利權利要求1、權利要求2為例，該兩項權利要求是以XRPD圖譜的特征衍射峰位置即2θ角限定晶型D。主題名稱中提及的“吲哚布芬晶型D”，是指根據(jù)說明書及附圖記載內容“歸納概括”出的吲哚布芬特定晶型結構，該特定晶型結構已經由權利要求中特征部分的技術特征予以明確限定，也即權利要求1中的5個特征峰、權利要求2中的16個特征峰。只要被控侵權產品具有對應的技術特征就可以認定其落入涉案專利權1和權2的保護范圍。
其次，有觀點稱，無效決定關于權利要求保護范圍的認定中提及了權利要求保護的是說明書中公開的特定“晶型D”，據(jù)此應當引入說明書全部技術參數(shù)予以限定，筆者認為此觀點無法成立。這是因為：
（1）無效決定中提及的涉案專利說明書中公開的特定“晶型D”，實際指代的正是根據(jù)說明書及附圖記載內容“歸納概括”出的吲哚布芬特定晶型結構，并非指代附圖7中XRPD圖譜所對應的實施例10中的特定條件下制備的具體樣品。
（2）結合XRPD圖譜的檢測原理，XRPD圖譜通常僅反映在特定制備條件、特定測試儀器和測試參數(shù)下獲得的某一樣品的檢測結果，實施例中具體樣品的XRPD圖譜不可避免地包含與晶型結構本身無關的實驗誤差或偶然因素，因而并不能完整、準確地表征晶型的本質特征。相較之下，基于說明書各實施例歸納得出的、能夠穩(wěn)定反映晶型微觀結構特征的特征峰位置（2θ值），更適合作為界定晶型保護范圍的必要技術特征。
因此，在侵權比對時即便參考附圖7的XRPD圖譜，不必要求被控產品的XRPD圖譜必須要和附圖7完全一致。對本領域技術人員而言，只要兩者在表征“晶型D”的特征衍射峰位置上具有與權利要求限定的一致的技術特征，至少可以認定被控侵權產品與涉案專利權利要求構成等同侵權。
最后，筆者認為被控侵權的仿制藥企業(yè)并非沒有抗辯空間。如其能夠證明所采用的吲哚布芬晶型并非涉案專利保護的晶型，即不構成侵權；或者在被認定落入保護范圍的情況下，進一步通過現(xiàn)有技術抗辯證明其使用的晶型是現(xiàn)有技術中的晶型C或晶型I等，亦能依法免除侵權責任。但如前所述，該案歷經實質審查以及多次無效宣告請求的審查，已認定涉案專利晶型與現(xiàn)有技術存在衍射峰位置的實質性差異，現(xiàn)有技術抗辯在實踐中亦很難成立。
四、結語
同一種藥物活性化合物的不同晶型之間往往會體現(xiàn)出不同的理化性質，這些差異不僅會影響到藥物的制備、加工和貯存，更會影響到藥物在人體體內的溶出和釋放等特性，從而影響到藥物的療效和安全性，故而晶型的選擇對于藥品研發(fā)具有重要意義。因此，藥品生產企業(yè)會投入大量的人力、財力對化合物的晶型進行篩選測試，以獲得具有優(yōu)選技術效果的化合物晶型。這也使得晶型專利成為構成藥品生產企業(yè)專利保護體系重要的一環(huán)。雖然藥物晶型技術與藥物活性化合物在藥品的生產制造中具有不同的地位，但是其與藥物制劑技術、藥物用途等均是有效發(fā)揮藥物活性和治療效果推進醫(yī)藥行業(yè)不斷發(fā)展進步的重要的技術領域。對于藥品生產企業(yè)通過革新藥物晶型，提升用藥安全性，獲取更好的用藥體驗與優(yōu)化藥品制備、加工和貯存，最終受益的仍舊是廣大藥品消費者和醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者。因此，筆者認為對于藥物晶型應當給予合理的專利保護，鼓勵藥品生產企業(yè)開展晶型技術的積極探索與創(chuàng)新。對“吲哚布芬”專利無效案的正確解讀核心在于：應嚴格依據(jù)權利要求書記載的技術特征來確定保護范圍，避免將授權確權程序中的“綜合考量”表述，誤解為對專利權保護范圍的不當限縮。這種解讀既契合《專利法》鼓勵發(fā)明創(chuàng)造、保護專利權的立法本意，也有利于在激勵醫(yī)藥技術創(chuàng)新與保障社會公眾利益之間維持平衡。
來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）
作者：班軻 北京卓緯律師事務所