細(xì)胞擁有一套非凡的“內(nèi)務(wù)清理”系統(tǒng)：那些不再被需要的、有缺陷的或潛在有害的蛋白質(zhì)，會(huì)被貼上一種分子標(biāo)簽，并在細(xì)胞的回收系統(tǒng)中被拆解分解。這一過程被稱為泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，對(duì)健康與生存至關(guān)重要。

在一項(xiàng)新發(fā)表于《自然·化學(xué)》雜志的研究中，一個(gè)國際研究團(tuán)隊(duì)識(shí)別出一類新的小分子——iDeg，能利用這套天然的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，加速清除一種名為IDO1的免疫調(diào)節(jié)酶。這一發(fā)現(xiàn)為藥物研發(fā)引入了一個(gè)新概念，并有望改變?cè)诎┌Y及其他領(lǐng)域如何靶向那些“難以對(duì)付”的蛋白質(zhì)的困局。

癌細(xì)胞如何欺騙免疫系統(tǒng)

大約130年前，癌癥免疫治療先驅(qū)威廉·科利（William Coley）將一種致命性的細(xì)菌混合物直接注射到一位癌癥患者的腫瘤中。患者出現(xiàn)了高燒，但腫瘤奇跡般地完全消退了。利用免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的癌癥免疫治療由此誕生。

我們的免疫系統(tǒng)能為我們提供全面的保護(hù)，抵御許多外來物質(zhì)、細(xì)菌、病毒以及受損細(xì)胞。其工作原理很簡單——區(qū)分“自我”和“外來”，或者說區(qū)分“健康”與“患病”。這項(xiàng)任務(wù)由一種稱為T細(xì)胞的特殊白細(xì)胞完成。然而，癌細(xì)胞往往能從這張“網(wǎng)”中溜走。好在存在一種特殊的T細(xì)胞——細(xì)胞毒性T細(xì)胞，能借助高度敏感的受體識(shí)別惡性細(xì)胞表面的癌癥特異性結(jié)構(gòu)，并觸發(fā)這些細(xì)胞的死亡。

盡管如此，癌細(xì)胞已經(jīng)發(fā)展出多種策略來躲避細(xì)胞毒性T細(xì)胞，從而逃避免疫系統(tǒng)的清除。一方面，惡性細(xì)胞可以通過改變其表面具有癌癥特征的結(jié)構(gòu)，把自己偽裝成健康細(xì)胞。另一方面，它們還可以通過使T細(xì)胞失活來“拖慢”免疫系統(tǒng)。為了達(dá)成這一目的，癌細(xì)胞會(huì)通過釋放某些信號(hào)物質(zhì)（如前列腺素）或代謝產(chǎn)物（如乳酸鹽），來抑制T細(xì)胞的活性。此外，癌細(xì)胞還可以通過激活T細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)，從而減緩免疫應(yīng)答，這些檢查點(diǎn)在正常情況下用于防止免疫系統(tǒng)反應(yīng)過度——也就是避免自身免疫應(yīng)答?，F(xiàn)代免疫治療旨在對(duì)抗這些機(jī)制，并重新激活免疫系統(tǒng)。

使用檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法可以解除免疫系統(tǒng)中的那些保護(hù)癌細(xì)胞的“剎車”，并已被用于治療多種腫瘤，例如黑色素瘤、肺癌、結(jié)腸癌和乳腺癌。然而，它們只能讓一部分患者獲益，并且會(huì)頻繁出現(xiàn)耐藥性。

IDO1與抑制劑

過去的一些臨床前研究顯示，將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與免疫調(diào)節(jié)酶IDO1的抑制劑聯(lián)合使用，可顯著提高療效。IDO1在正常組織中幾乎不存在，卻在許多腫瘤中有很高含量。在腫瘤中，IDO1會(huì)將氨基酸色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿酸原。這種代謝轉(zhuǎn)變會(huì)通過減少細(xì)胞毒性T細(xì)胞的數(shù)量與活性來抑制免疫應(yīng)答。

在新的研究中，研究團(tuán)隊(duì)在尋找新的IDO1抑制劑過程中，開發(fā)出了一種新的細(xì)胞檢測方法：通過測量培養(yǎng)細(xì)胞中的色氨酸向犬尿酸原的轉(zhuǎn)化，來衡量IDO1的活性。在對(duì)157,332種小分子進(jìn)行篩選后，研究人員獲得了多種機(jī)制各異、效力極強(qiáng)的抑制劑，其中包括許多直接的IDO1抑制劑。

然而，一項(xiàng)涉及數(shù)千名患者的晚期III期臨床數(shù)據(jù)顯示：將檢查點(diǎn)抑制劑與傳統(tǒng)IDO抑制劑聯(lián)合使用，并不會(huì)帶來臨床上的效益。

研究人員雖然無法完全解釋試驗(yàn)失敗的原因，但他們發(fā)現(xiàn)許多已知的IDO1抑制劑實(shí)際上會(huì)增加IDO1蛋白質(zhì)的含量，這反而會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)腫瘤的保護(hù)。因此，他們認(rèn)為即使IDO1被抑制，但只要這種蛋白質(zhì)本身存在于細(xì)胞中，就可以僅憑“存在”而發(fā)揮促癌作用。

從“抑制”到“降解”

在新研究中，研究人員識(shí)別出一類新的分子——iDeg（IDO1降解劑）。他們發(fā)現(xiàn)，iDeg與IDO1結(jié)合會(huì)誘發(fā)一種構(gòu)象變化，使IDO1被標(biāo)上泛素的標(biāo)記。隨后，被泛素化的IDO1會(huì)被E3連接酶CRL2KLHDC3識(shí)別，并被引導(dǎo)至蛋白酶體進(jìn)行降解。

癌細(xì)胞（藍(lán)灰色）通過IDO1促進(jìn)色氨酸分解為犬尿酸原，從而使T細(xì)胞（灰色） 失活。iDeg（綠色） 與 IDO1結(jié)合，并促使細(xì)胞內(nèi)的IDO1被降解，從而導(dǎo)致T細(xì)胞及免疫應(yīng)答被重新激活。（圖/Max Planck Institute）

這意味著，這些分子并非“發(fā)明”了一條新的降解路線，而是在更用力地按下細(xì)胞原本就具備的一枚“開關(guān)”。結(jié)果是：IDO1既被抑制，又被更高效地銷毀了。因此，這種獨(dú)特機(jī)制或許能夠克服以往IDO1抑制劑的局限，并為增強(qiáng)基于檢查點(diǎn)的免疫治療開辟新途徑。

這一發(fā)現(xiàn)的意義還不止于此，在另一篇后續(xù)發(fā)表的研究中，研究人員證明iDeg能抑制攜帶SKOV-3腫瘤的小鼠的腫瘤生長，從而延長其生存時(shí)間。

這項(xiàng)研究的思路遠(yuǎn)不止適用于IDO1——許多在穩(wěn)定與不穩(wěn)定狀態(tài)之間循環(huán)的蛋白質(zhì)，也可能擁有被低估的天然降解回路。研究人員表示，如果能學(xué)會(huì)如何放大這些回路，或許就能攻克那些長期以來被認(rèn)為“無法成藥”的靶點(diǎn)。

#參考來源：

https://www.mpg.de/26031452/0121-moph-strengthened-immune-defence-against-cancer-151445-x?c=2249

https://cemm.at/news/detail/boosting-the-cells-own-cleanup-new-molecules-accelerate-protein-degradation

https://www.nature.com/articles/s41557-025-02021-5

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