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腫瘤防治的“CAR-T變局”

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在第32個(gè)全國(guó)腫瘤防治宣傳周“早防早篩早治,同心攜手抗癌”的號(hào)召下,審視腫瘤治療的前沿陣地,不難發(fā)現(xiàn)CAR-T技術(shù)正將這場(chǎng)生命保衛(wèi)戰(zhàn),演變?yōu)橐粓?chǎng)與時(shí)間賽跑的深度競(jìng)賽。

過(guò)去幾年,自體CAR-T療法雖已實(shí)現(xiàn)快速放量,商業(yè)化成績(jī)有目共睹,但制備周期漫長(zhǎng)、治療成本高昂、流程繁瑣等固有瓶頸,始終是阻礙患者及時(shí)獲得救治的現(xiàn)實(shí)難題。

近兩年,隨著體內(nèi)CAR-T技術(shù)的迅速升溫與跨國(guó)藥企的密集入場(chǎng),腫瘤領(lǐng)域的CAR-T競(jìng)爭(zhēng)已邁入全新階段。

01

CAR-T進(jìn)入第二波紅利期

CAR-T的第一輪紅利,來(lái)自血液瘤領(lǐng)域的臨床突破。過(guò)去幾年,自體CAR-T在復(fù)發(fā)/難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤中逐步站穩(wěn),尤其是在B-ALL、DLBCL等疾病上,已經(jīng)能夠帶來(lái)深度且持久的緩解。FDA目前批準(zhǔn)的7款自體CAR-T產(chǎn)品,全部采用含CD28或4-1BB共刺激域的第二代CAR構(gòu)建體,通過(guò)強(qiáng)化T細(xì)胞活化和增殖能力,拉高抗腫瘤活性和療效持續(xù)時(shí)間。然而,體外制造流程長(zhǎng)、成本高、患者間差異顯著,療效之外的工業(yè)化短板日益凸顯。

傳統(tǒng)體外CAR-T需要先做白細(xì)胞單采,再在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)完成T細(xì)胞激活、CAR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)和擴(kuò)增,最后回輸患者體內(nèi)。整套流程高度依賴病毒載體、專業(yè)化設(shè)施和嚴(yán)格質(zhì)控,制造和物流任何一環(huán)出問(wèn)題,都會(huì)直接影響治療進(jìn)度。對(duì)醫(yī)院和企業(yè)來(lái)說(shuō),高成本和低效率則直接限制了可及性。

表1 體外CAR-T與體內(nèi)CAR-T比較


數(shù)據(jù)來(lái)源:公開(kāi)資料整理

體內(nèi)CAR-T就是在這個(gè)節(jié)點(diǎn)被推到臺(tái)前。體內(nèi)CAR-T技術(shù)把CAR-T細(xì)胞的生成地點(diǎn)從實(shí)驗(yàn)室改回患者體內(nèi)。通過(guò)靶向遞送系統(tǒng),直接把編碼CAR的核酸或病毒載體送進(jìn)患者自身T細(xì)胞,讓CAR-T在體內(nèi)原位生成。

目前,體內(nèi)CAR-T主要沿著三種技術(shù)方案推進(jìn)。一是LNP遞送mRNA,通過(guò)抗CD3或CD8修飾增強(qiáng)T細(xì)胞靶向性,使mRNA在胞質(zhì)內(nèi)瞬時(shí)表達(dá)CAR;二是定向慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo),通過(guò)改造病毒包膜實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞特異性感染,使CAR基因穩(wěn)定表達(dá);三是聚合物納米顆粒結(jié)合轉(zhuǎn)座子系統(tǒng),例如PBAE聯(lián)合PiggyBac轉(zhuǎn)座酶,可實(shí)現(xiàn)CAR基因穩(wěn)定整合,單次給藥后CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增5.5倍。

三條技術(shù)方案共同賦予體內(nèi)CAR-T療法“即用型”特性,使其從治療周期、制造成本、安全性及可及性等多個(gè)方面突破了傳統(tǒng)療法的局限。CAR-T進(jìn)入第二波紅利期。

02

自體CAR-T市場(chǎng)洗牌

自2017年Kymriah獲批以來(lái),CAR-T已逐步長(zhǎng)成一個(gè)有體量的商業(yè)市場(chǎng)。公開(kāi)資料顯示,2023年全球CAR-T市場(chǎng)規(guī)模為84.4億美元,預(yù)計(jì)2032年將增至885.2億美元;中國(guó)市場(chǎng)的需求量也從2023年的568針升至2024年的1392針,預(yù)計(jì)2030年市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到289億元。

從產(chǎn)品格局看,全球已獲批的自體CAR-T共有15款,靶點(diǎn)主要集中在CD19和BCMA兩條主線上。美國(guó)市場(chǎng)仍由諾華、吉利德、BMS和強(qiáng)生等MNC主導(dǎo);中國(guó)從2021年以來(lái)也已有9款國(guó)產(chǎn)CAR-T相繼上市,產(chǎn)業(yè)化速度加快。

表2 部分獲批的CAR-T療法


數(shù)據(jù)來(lái)源:藥智數(shù)據(jù)、公開(kāi)資料整理

然而,CAR-T的商業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)愈演愈烈。強(qiáng)生/傳奇的BCMA CAR-T Carvykti憑借優(yōu)異的療效數(shù)據(jù)建立了較強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)力,在2025年銷售額達(dá)到18.87億美元(圖1),同比大增96%,已經(jīng)坐上全球第一自體CAR-T的位置。


FDA批準(zhǔn)的7款自體CAR-T療法全球銷售額

數(shù)據(jù)來(lái)源:公司財(cái)報(bào)整理

相比之下,吉利德旗下的Yescarta雖然大B細(xì)胞淋巴瘤領(lǐng)域占據(jù)了先發(fā)優(yōu)勢(shì),適應(yīng)癥擴(kuò)展也在持續(xù)推進(jìn),但由于CD19賽道擁擠,美國(guó)市場(chǎng)以及臨床試驗(yàn)競(jìng)爭(zhēng)加劇,導(dǎo)致Yescarta市場(chǎng)份額收縮,2025年全球銷售額僅為14.95億美元(圖1),同比下滑5%,退到第二位。

諾華旗下的Kymriah則更能說(shuō)明問(wèn)題。作為全球首款CAR-T,Kymriah在2025年銷售額下滑至3.81億美元,適應(yīng)癥推進(jìn)偏慢、生產(chǎn)成本較高,直接削弱了它在后續(xù)競(jìng)爭(zhēng)中的位置。

由此可見(jiàn),自體CAR-T市場(chǎng)已經(jīng)進(jìn)入分化期,商業(yè)化成功真實(shí)存在,但周期長(zhǎng)、成本高、流程繁瑣這些老問(wèn)題并未消失。

03

MNC提前卡位

自體CAR-T的商業(yè)化成功及其固有的局限性促使行業(yè)積極探索下一代技術(shù)。體內(nèi)CAR-T憑借其多方面的巨大潛力,吸引了MNC的密集布局,累計(jì)并購(gòu)交易金額超過(guò)110億美元。

2024年1月,艾伯維與Umoja達(dá)成潛在總額14.4億美元的合作;一個(gè)月后,安斯泰來(lái)也與Kelonia簽下潛在總額超8.75億美元的合作。

到2025年,MNC出手方式更加果斷。

  • 3月,阿斯利康以10億美元收購(gòu)EsoBiotec,拿下工程納米抗體慢病毒(ENaBL)平臺(tái)和靶向BCMA的療法的ESO-T01;

  • 6月,艾伯維再以21億美元收購(gòu)Capstan,布局其tLNP平臺(tái)及基于mRNA技術(shù)的體內(nèi)抗CD19 CAR-T療法CPTX2309;

  • 8月,吉利德旗下Kite以3.5億美元收購(gòu)Interius,獲得處于臨床階段的INT2104,這是一款靶向CD7的體內(nèi)CAR-T/NK療法,也是全球首個(gè)進(jìn)入人體試驗(yàn)的體內(nèi)CAR-T項(xiàng)目。

  • 10月,BMS以15億美元將Orbital收入囊中。獲得Orbital的領(lǐng)先RNA免疫療法臨床前候選藥物OTX-201;

  • 同月,Kite再次與普瑞金達(dá)成總額最高16.4億美元的體內(nèi)CAR-T合作,其中預(yù)付款為1.2億美元,共同開(kāi)發(fā)下一代體內(nèi)療法;

  • 11月,Kelonia與強(qiáng)生達(dá)成戰(zhàn)略合作,利用iGPS平臺(tái)開(kāi)發(fā)下一代體內(nèi)CAR-T。

  • 到2026年2月,禮來(lái)收購(gòu)Orna,交易總額最高24億美元,看中的正是環(huán)狀RNA平臺(tái)和體內(nèi)CAR-T管線。

盡管體內(nèi)CAR-T尚未步入商業(yè)化兌現(xiàn)階段,跨國(guó)藥企的產(chǎn)業(yè)布局與資本入局已然先行。

過(guò)去三年的大額BD買點(diǎn)集中,主要圍繞遞送平臺(tái)、載體設(shè)計(jì)和體內(nèi)細(xì)胞重編程能力展開(kāi)。具體到靶點(diǎn),BCMA、CD19、CD7仍是最先被驗(yàn)證的方向;平臺(tái)層面,遞送效率、細(xì)胞選擇性和安全性也是市場(chǎng)看得最重的幾項(xiàng)指標(biāo)。

此外,國(guó)內(nèi)公司也在積極跟進(jìn),已經(jīng)出現(xiàn)了一批圍繞LNP、慢病毒載體等遞送技術(shù)展開(kāi)布局的初創(chuàng)企業(yè),然而國(guó)內(nèi)大多數(shù)體內(nèi)CAR-T管線仍停留在臨床前或早期臨床,相較海外領(lǐng)先技術(shù)平臺(tái)存在約1~2年的發(fā)展窗口期。

04

結(jié)語(yǔ)

從體外制備走向體內(nèi)生成,CAR-T的競(jìng)爭(zhēng)重心正在改變。治療周期、成本結(jié)構(gòu)和患者可及性正在成為決定未來(lái)CAR-T產(chǎn)品商業(yè)化上限的幾項(xiàng)關(guān)鍵變量。而在腫瘤防治中,CAR-T療法的核心競(jìng)爭(zhēng)本質(zhì),歸根結(jié)底仍是對(duì)有效治療窗口的爭(zhēng)奪。

參考資料

1.藥智數(shù)據(jù)

2.Short,Lauralie et al.“Direct in vivo CAR T cell engineering.”Trends in pharmacological sciences vol.45,5(2024):406-418.

3.Hou,Rui et al.“In vivo manufacture and manipulation of CAR-T cells for better druggability.”Cancer metastasis reviews vol.43,3(2024):1075-1093.

4.各企業(yè)官網(wǎng)等

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