西班牙科學(xué)家利用三種藥物的聯(lián)合療法，以低毒性在動(dòng)物身上成功根除了胰腺癌，為人體試驗(yàn)鋪平了道路。

撰文 | 凌駿

近日，西班牙國(guó)家癌癥研究中心（CNIO）報(bào)告了一項(xiàng)突破性療法，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中徹底根除了胰腺癌，不產(chǎn)生副作用的情況下，完全抑制了腫瘤生長(zhǎng)。

該研究由CNIO實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)組負(fù)責(zé)人馬里亞諾·巴瓦西德（Mariano Barbacid）領(lǐng)導(dǎo)，發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）。在接受最新療法后，小鼠在200多天內(nèi)未出現(xiàn)胰腺癌復(fù)發(fā)。

胰腺癌被稱為“癌中之王”，是最具侵襲性的癌癥之一，其起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已處于晚期，整體5年生存率不足10%。其中，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是最主要的病理類型，約占所有胰腺癌病例的85%至95%。

“此次研究，為設(shè)計(jì)新型聯(lián)合療法鋪平了道路，有望提高PDAC患者的生存率，為開展新的人體臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。”研究人員指出。

馬里亞諾·巴瓦西德教授

此次研究針對(duì)的是KRAS致癌基因，研究顯示，約90%的胰腺癌患者存在KRAS癌基因突變。近年來，針對(duì)RAS抑制劑的研究，為有效的胰腺癌治療方法開辟了道路，但由于腫瘤耐藥性的快速出現(xiàn)，其療效仍然有限。

巴瓦西德教授是KRAS研究和胰腺癌動(dòng)物模型開發(fā)領(lǐng)域的先驅(qū)，他帶領(lǐng)的研究小組發(fā)現(xiàn)，在連續(xù)敲除KRAS信號(hào)通路中3個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)后，可使KRAS/TP53突變誘發(fā)的原位PDAC完全且永久性地消退。

研究人員形容道，就像一根梁固定在天花板上的三個(gè)點(diǎn)，只敲掉一個(gè)點(diǎn)，梁依然堅(jiān)固，但敲掉3個(gè)，結(jié)果就會(huì)很不一樣。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究人員設(shè)計(jì)了一種三聯(lián)療法，將一種實(shí)驗(yàn)性的KRAS抑制劑daraxonrasib、STAT3抑制劑SD36，以及已上市的第二代EGFR抑制劑阿法替尼聯(lián)用，并在三種不同的胰腺癌小鼠模型上驗(yàn)證了這一方案。

結(jié)果顯示，在最能模擬人類病情的“患者來源腫瘤移植模型”中，接受治療的18只小鼠里，16只體內(nèi)的腫瘤完全消失，且在停藥后的200天觀察期內(nèi)未出現(xiàn)任何復(fù)發(fā)。其余兩只小鼠的腫瘤也縮小了超過90%。

在另一種模擬癌癥全過程的基因工程模型中，該療法同樣實(shí)現(xiàn)了半數(shù)小鼠腫瘤的完全消除，其余小鼠的腫瘤體積也縮小超過90%。

值得一提的是，巴瓦西德是全球癌癥分子生物學(xué)領(lǐng)域的奠基人之一。20世紀(jì)80年代初，他幫助發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)人類癌基因，該成果從根本上確立了癌癥的遺傳基礎(chǔ)，重塑了現(xiàn)代癌癥研究的范式。

1998年，巴瓦西德創(chuàng)建了CNIO，并在此后幾十年間將其打造成了世界頂級(jí)的癌癥研究機(jī)構(gòu)，擁有約500名科學(xué)家以及研究輔助人員，致力于改進(jìn)癌癥的預(yù)防、診斷和治療。

巴瓦西德教授在成果發(fā)布會(huì)上表示：“這是實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭惺状潍@得完整、持久且低毒性的響應(yīng)。這些結(jié)果表明，合理的多靶點(diǎn)聯(lián)合治療策略，有可能徹底改變胰腺癌的自然進(jìn)程?！?/p>

他還表示，三聯(lián)療法在實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出的療效是前所未有的，但團(tuán)隊(duì)目前尚不具備推進(jìn)人體臨床試驗(yàn)的條件。下一步，還需完成更多模型驗(yàn)證、轉(zhuǎn)移灶研究、劑量?jī)?yōu)化及監(jiān)管審批等關(guān)鍵工作。

《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》指出：“將本文所述的三聯(lián)療法優(yōu)化應(yīng)用于臨床并非易事。盡管目前存在局限性，但未來，這些結(jié)果有望為改善PDAC患者的臨床療效，開辟新的治療途徑。”

來源：醫(yī)學(xué)界

校對(duì)：蔡 菜

責(zé)編：汪 航

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