伯胺先和苯磺酰氯反應(yīng)生成硝基苯磺酰胺，然后烷基化合成仲胺磺酰胺，脫保護(hù)得到仲胺的合成法稱為Fukuyama胺合成反應(yīng)。N-單取代的苯磺酰胺的烷基化可以用一般的烷基化條件或Mitsunobu反應(yīng)的條件下生成N,N-雙取代的磺酰胺，之后Ns基在溫和的親核試劑作用下經(jīng)由中間體很容易脫去，得到相應(yīng)的仲胺。這一胺合成法的最大優(yōu)點(diǎn)是烷基化和脫保護(hù)步驟都在很溫和的條件下進(jìn)行，因此，這一方法用在直鏈或大環(huán)天然多胺化合物的全合成中非常有效。

硝基苯磺酰胺的質(zhì)子酸性非常高、在的Mitsunobu反應(yīng)條件下可以烷基化，而且在弱堿條件與鹵代烷的烷基化也容易發(fā)生。雖然對(duì)甲苯磺酰（-Ts）胺也同樣能使用在于烷化反應(yīng)，但Ns基對(duì)硫醇的親核反應(yīng)的脫保護(hù)較容易進(jìn)行，這點(diǎn)相對(duì)脫保護(hù)較難的Ts基有優(yōu)勢(shì)。

反應(yīng)機(jī)理

首先伯胺和苯磺酰氯反應(yīng)生成伯胺的苯磺酰胺，由于形成的苯磺酰胺的質(zhì)子具有酸性，因此可以和醇進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)得到仲胺的苯磺酰胺。巰基乙酸和苯磺酰仲胺發(fā)生SNAr反應(yīng)通過(guò)Meisenheimer絡(luò)合物，伴隨二氧化硫的離去、脫保護(hù)得到仲胺和苯硫醚副產(chǎn)物。

反應(yīng)實(shí)例

Kan, T.; Fujiwara, A.; Kobayashi, H.; Fukuyama, T. Tetrahedron 2002, 58, 6267-6276.

Yokoshima, S.; Ueda, T.; Kobayashi, S.; Sato, A.; Kuboyama, T.; Tokuyama, H.; Fukuyama, T. Pure Appl. Chem. 2003, 75, 29-38.

Guisado, C.; Waterhouse, J. E.; Price, W. S.; J ? rgensen, M. R.; Miller, A. D. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1049-1057.

二硝基置換的DNs保護(hù)團(tuán)也經(jīng)常使用。Ns和DNs保護(hù)團(tuán)能進(jìn)行有選擇性的脫保護(hù)。

大環(huán)胺化合物的合成。

Fujiwara, A.; Kan, T.; Fukuyama, T. Synlett 2000, 1667.

(Ns基)的脫保護(hù)

在氮?dú)夥障峦?00mL兩頸燒瓶里加入苯硫酚(7.82mL, 76.5mmol)，乙腈(20mL)作溶劑充分?jǐn)嚢?。冰浴冷卻、約10分鐘緩慢加入10.9M的KOH水 (7.02mL, 76.5mmol)。攪拌5分后、撤去冰浴再緩慢（20分鐘）加入N-(4-Methoxybenzyl)-N-(3-phenylpropyl)-2-nitrobenzenesulfonamide (13.5g, 30.6mmol) 的乙腈(20mL)溶液。把反應(yīng)劑加熱到50℃反應(yīng)40分鐘后、冷卻到室溫。用水(80mL) 稀釋后、用二氯甲烷(3×80mL)萃取。有機(jī)層合并后用NaCl水洗 (80mL)后、無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮。把得到的粗產(chǎn)物用柱層析純化后，得到油狀的產(chǎn)物。然后溶解在二氯甲烷中(120mL)，用1M的NaOH水溶液 (80mL)，飽和NaCl溶液(40mL) 洗滌后、無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾，濃縮后用減壓蒸餾 (150℃, 0.25mmHg)純化。胺產(chǎn)物為無(wú)色油狀液體6.98-7.08 g, 収率89-91%。

Kurosawa, W.; Kan, T.; Fukuyama, T. Org. Synth. 2002, 79, 186.

參考文獻(xiàn)

一、Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Fukuyama amine synthesis，page 268-269.

二、化學(xué)空間：http://www.chem-station.com/cn/reactions/%e4%bf%9d%e6%8a%a4%e5%9b%a2/2014/02/%e7%a6%8f%e5%b1%b1%e8%83%ba%e7%9a%84%e5%90%88%e6%88%90%e6%b3%95fukuyama-amine-synthesis.html