題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

氨是腸道菌群代謝產(chǎn)生的含氮廢物，具有神經(jīng)毒性和細(xì)胞毒性。在健康肝臟中，肝臟通過(guò)兩大途徑高效清除它，包括尿素循環(huán)和谷氨酰胺合成。此前研究顯示，肝功能障礙患者的氨清除障礙，會(huì)導(dǎo)致高氨血癥和肝性腦病，甚至死亡。

近日，美國(guó)羅格斯大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在"Science Advances"期刊上發(fā)表了一篇題為" Impaired nitrogenous waste clearance promotes hepatocellular carcinoma "的研究論文。

研究顯示，肝臟中尿素循環(huán)功能受損，會(huì)降低肝內(nèi)氨清除能力，直接促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生，而通過(guò)減少蛋白質(zhì)攝入，可顯著降低體內(nèi)氨水平，抑制腫瘤生長(zhǎng)，這為尿素循環(huán)功能障礙、肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群提供了飲食干預(yù)思路。

圖：論文截圖

在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，肝臟中的尿素循環(huán)酶（UCEs，包括CPS1、OTC、ASS1、ASL、ARG1）負(fù)責(zé)將有毒的氨轉(zhuǎn)化為尿素排出體外，完成氮廢物清除。

在這項(xiàng)研究中，研究人員分析了肝癌患者樣本和多種小鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝癌組織中尿素循環(huán)酶的表達(dá)顯著降低，尤其是在c-MET和β-catenin癌基因驅(qū)動(dòng)的肝癌模型中，直接導(dǎo)致氨在體內(nèi)積累，進(jìn)而引發(fā)氨基酸代謝異常和嘧啶合成增加，推動(dòng)腫瘤發(fā)展。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中沉默了四種關(guān)鍵尿素循環(huán)酶，結(jié)果顯示，沉默任一一種酶，都會(huì)顯著增加體內(nèi)氨累積，加速腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)伴隨氨基酸代謝異常和嘧啶合成增強(qiáng)，證實(shí)了其中的因果作用。

機(jī)制分析顯示，在肝癌早期階段，本應(yīng)通過(guò)尿素循環(huán)排出的氨，被轉(zhuǎn)而用于合成嘧啶，為腫瘤細(xì)胞快速增殖提供必要的核苷酸原料，從而加速了腫瘤細(xì)胞的增殖。同時(shí)，氨積累還會(huì)引發(fā)氨基酸代謝紊亂，激活mTORC1等促癌信號(hào)通路，加速癌癥進(jìn)展。

低蛋白飲食抑制腫瘤生長(zhǎng)（圖：論文截圖）

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究進(jìn)一步分析了低蛋白飲食干預(yù)，讓肝癌模型小鼠低蛋白飲食（蛋白質(zhì)供能約6.5%），可顯著降低體內(nèi)氨水平，延緩腫瘤生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)生存期。

單細(xì)胞RNA測(cè)序顯示，低蛋白飲食可抑制腫瘤細(xì)胞的脂肪酸代謝和蛋白分解代謝，逆轉(zhuǎn)β-catenin介導(dǎo)的促癌代謝重編程，這表明，通過(guò)飲食降低氨累積，是針對(duì)尿素循環(huán)障礙相關(guān)肝癌的潛在干預(yù)策略。

研究指出，對(duì)于尿素循環(huán)功能障礙、合并脂肪肝或攜帶β-catenin突變的肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群，低蛋白飲食可能成為降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)防措施。

綜上，這項(xiàng)研究揭示了氨積累與肝癌發(fā)生之間的機(jī)制性因果關(guān)系，也為肝癌的預(yù)防和治療提供了新靶點(diǎn)，通過(guò)結(jié)合氨清除藥物、低蛋白飲食等，有望開發(fā)出更有效的肝癌防治策略。

參考文獻(xiàn)：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec0766

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