肥胖是現(xiàn)代社會(huì)的重大健康問題之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，截至2022年，全球有43%的成年人達(dá)到超重標(biāo)準(zhǔn)，16%的人屬于肥胖。然而，肥胖不僅是一種影響體形的狀態(tài)，更是多種慢性疾病的危險(xiǎn)因素，例如心血管疾病、糖尿病等。

此外，肥胖也與腸道炎癥性疾病密切相關(guān)。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖人群患炎癥性腸?。↖BD）的風(fēng)險(xiǎn)更高，且疾病預(yù)后更差。這表明，脂肪組織與腸道之間存在著某種“不健康的對(duì)話”，但具體的分子機(jī)制一直不明確。

圖片來源：123RF

最近，《自然·代謝》期刊發(fā)表的一項(xiàng)研究揭開了其中的謎團(tuán)：肥胖會(huì)通過一種名為脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白（AFABP）的脂肪因子，干擾腸道干細(xì)胞內(nèi)的鐵穩(wěn)態(tài)，從而抑制腸道修復(fù)。

健康狀態(tài)下，腸道內(nèi)壁由一層不斷更新的上皮細(xì)胞構(gòu)成，而腸道干細(xì)胞（ISCs）則是上皮細(xì)胞源源不斷再生的關(guān)鍵。這些干細(xì)胞會(huì)分化成多種功能細(xì)胞，維持腸道的完整性和功能。然而，研究者在小鼠中發(fā)現(xiàn)，高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠在經(jīng)歷結(jié)腸炎后，腸道修復(fù)能力明顯減弱。在恢復(fù)期第14天，肥胖小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的組織損傷和更短的結(jié)腸長(zhǎng)度。

在果蠅模型中，研究者同樣觀察到了類似的結(jié)果。在高脂飲食喂養(yǎng)下的果蠅經(jīng)歷腸道損傷后，腸道干細(xì)胞的分化能力明顯下降，腸道中的成熟細(xì)胞比例也顯著減少。而來自肥胖人群樣本培養(yǎng)的腸道類器官中，功能細(xì)胞數(shù)量也較健康人群更少。這些證據(jù)一致表明：肥胖會(huì)損害腸道干細(xì)胞的分化能力，從而阻礙腸道上皮的修復(fù)。

▲肥胖個(gè)體的腸道修復(fù)能力受損（圖片來源：參考資料[1]）

由于脂肪組織不僅參與能量?jī)?chǔ)存，也承擔(dān)了內(nèi)分泌的職責(zé)。研究者猜測(cè)，肥胖狀態(tài)下脂肪組織分泌的某些脂肪因子，可能是抑制腸道修復(fù)的“信使”。為此，研究人員首先嘗試抑制了果蠅脂肪體的蛋白分泌過程，這一干預(yù)措施讓高脂飲食果蠅的腸道再生功能得到了改善。

隨后，他們進(jìn)一步對(duì)肥胖小鼠的脂肪組織進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示脂肪因子AFABP的表達(dá)水平有著顯著提升。AFABP是一種負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)脂肪酸運(yùn)輸?shù)牡鞍?，在肥胖狀態(tài)下會(huì)過量分泌進(jìn)入血液循環(huán)。如果在健康小鼠的脂肪組織中特異性過度表達(dá)AFABP，它們也會(huì)產(chǎn)生腸道修復(fù)障礙。

但脂肪細(xì)胞分泌的AFABP，是如何遠(yuǎn)程影響腸道干細(xì)胞功能的呢？

這有賴于血液中另一個(gè)關(guān)鍵蛋白——負(fù)責(zé)鐵運(yùn)輸?shù)霓D(zhuǎn)鐵蛋白（TSF）。當(dāng)AFABP進(jìn)入血液后，它會(huì)與TSF直接結(jié)合。這種結(jié)合會(huì)干擾正常的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)功能，并最終造成鐵在腸道干細(xì)胞內(nèi)異常積累。在肥胖小鼠的腸道干細(xì)胞所在區(qū)域，鐵含量和相關(guān)蛋白表達(dá)也顯著增加。隨后，過度的鐵會(huì)影響腸道干細(xì)胞分化所需的過氧化物酶體，最終導(dǎo)致成熟的腸道細(xì)胞不足。

至此，這項(xiàng)新研究系統(tǒng)地描繪了一條從肥胖到腸道修復(fù)障礙的完整分子通路。這不僅解釋了肥胖相關(guān)腸道疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)理，也指出了多個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)：例如用AFABP抑制劑直接干預(yù)脂肪因子，或者用鐵螯合劑糾正過度的鐵累積。未來，針對(duì)這一通路的干預(yù)策略，或有望幫助肥胖人群獲得更好的腸道健康狀態(tài)。

題圖來源：123RF

參考資料

[1] Liu, Z., Chen, Y., Yan, J. et al. Obesity impairs gut repair via AFABP-mediated iron overload in intestinal stem cells. Nat Metab (2026). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01425-4

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