感染性疾病作為人類健康的“永恒威脅”，全球每年因感染導(dǎo)致的死亡人數(shù)超千萬，僅巨細(xì)胞病毒就可感染全球50%-90%的成年人，在免疫低下人群中更是會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的肺炎、肝炎甚至死亡。

作為免疫系統(tǒng)的“尖刀部隊(duì)”，T細(xì)胞能否被精準(zhǔn)激活、高效增殖，直接決定了機(jī)體能否成功抵御病原體和腫瘤細(xì)胞。如何破解T細(xì)胞應(yīng)答啟動(dòng)的調(diào)控密碼，為感染性疾病和腫瘤治療找到新靶點(diǎn)，一直是全球免疫學(xué)家攻關(guān)的核心難題。

2026年1月21日，澳大利亞莫納什大學(xué)研究人員在Nature發(fā)表了一項(xiàng)題為“Fibroblastic reticular cells direct the initiation of T cell responses via CD44”的研究成果，研究團(tuán)隊(duì)通過一系列體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，首次揭示了成纖維網(wǎng)狀細(xì)胞表面的CD44分子在T細(xì)胞應(yīng)答啟動(dòng)中的關(guān)鍵調(diào)控作用，同時(shí)破解了病毒利用這一通路實(shí)現(xiàn)免疫逃逸的分子機(jī)制，為感染性疾病和腫瘤免疫治療提供了全新的潛在靶點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過蛋白質(zhì)相互作用篩選，發(fā)現(xiàn)MCMV編碼的m11蛋白能夠與宿主細(xì)胞表面的黏附分子CD44直接結(jié)合。功能性實(shí)驗(yàn)證實(shí)，m11蛋白能夠競爭性抑制CD44與透明質(zhì)酸的相互作用。

為進(jìn)一步闡明這一競爭性抑制的分子基礎(chǔ)，研究團(tuán)隊(duì)解析了m11-CD44復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)：與CD44-透明質(zhì)酸復(fù)合物結(jié)構(gòu)比對發(fā)現(xiàn)，m11的結(jié)合位點(diǎn)與透明質(zhì)酸的結(jié)合位點(diǎn)存在顯著重疊，有6個(gè)參與結(jié)合透明質(zhì)酸的CD44殘基同時(shí)參與了與m11的結(jié)合。

m11的結(jié)合會(huì)與透明質(zhì)酸糖鏈發(fā)生空間位阻，這從結(jié)構(gòu)上完美解釋了其競爭性抑制作用的機(jī)制?；诖?，研究團(tuán)隊(duì)將m11蛋白定義為病毒編碼的CD44結(jié)合蛋白vCD44BP。

明確了m11蛋白與CD44的相互作用機(jī)制后，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究了其在病毒感染過程中的生理功能。通過基因編輯技術(shù)，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了m11編碼框內(nèi)帶有提前終止密碼子的MCMV突變株Δm11。當(dāng)耗竭CD8 T細(xì)胞，或使用干擾素γ缺陷、穿孔素缺陷小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，Δm11突變株與野生型病毒的載量差異完全消失。流式細(xì)胞術(shù)分析進(jìn)一步證實(shí)，感染Δm11突變株的小鼠脾臟中，病毒特異性CD8 T細(xì)胞總數(shù)和短期效應(yīng)細(xì)胞的比例顯著增加，而記憶前體細(xì)胞的比例相對減少。通過血管內(nèi)抗體標(biāo)記和顯微成像技術(shù)觀察發(fā)現(xiàn)，與野生型MCMV感染相比，感染Δm11突變株的小鼠脾臟白髓中定植的樹突狀細(xì)胞比例顯著升高，表明白髓內(nèi)樹突狀細(xì)胞的募集增強(qiáng)。

上述結(jié)果表明vCD44BP的存在會(huì)抑制病毒特異性CD8 T細(xì)胞效應(yīng)的早期擴(kuò)增，其核心影響在于T細(xì)胞應(yīng)答的啟動(dòng)階段，野生型病毒表達(dá)的vCD44BP抑制了樹突狀細(xì)胞的遷移過程，從而減少了樹突狀細(xì)胞與T細(xì)胞的相遇機(jī)會(huì)，最終削弱了T細(xì)胞應(yīng)答的啟動(dòng)。

既然vCD44BP通過影響樹突狀細(xì)胞的遷移發(fā)揮作用，那么其作用的關(guān)鍵細(xì)胞靶點(diǎn)是誰？研究團(tuán)隊(duì)將目光聚焦于成纖維網(wǎng)狀細(xì)胞FRCs：作為次級(jí)淋巴器官內(nèi)引導(dǎo)免疫細(xì)胞遷移的核心基質(zhì)細(xì)胞，F(xiàn)RCs形成的三維網(wǎng)絡(luò)是樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞遷移、相互作用的關(guān)鍵平臺(tái)。

實(shí)驗(yàn)證實(shí)MCMV能夠感染FRCs，且vCD44BP與CD44在受感染的FRCs內(nèi)存在共定位。體外三維共培養(yǎng)時(shí)間推移成像實(shí)驗(yàn)更直觀地證實(shí)：用vCD44BP-Fc預(yù)處理FRCs，或使用CD44缺陷的FRCs，均會(huì)顯著降低樹突狀細(xì)胞在其網(wǎng)絡(luò)上的遷移距離和速度；而若僅預(yù)處理樹突狀細(xì)胞，則無此效應(yīng)。

為進(jìn)一步驗(yàn)證這一結(jié)論，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了骨髓嵌合小鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)受體小鼠基質(zhì)細(xì)胞缺乏CD44時(shí)，感染Δm11突變株所帶來的病毒控制優(yōu)勢、增強(qiáng)的病毒特異性CD8 T細(xì)胞應(yīng)答，以及樹突狀細(xì)胞向白髓的遷移增強(qiáng)現(xiàn)象均完全消失；而當(dāng)僅在造血細(xì)胞中缺失CD44時(shí)，Δm11突變株感染仍能表現(xiàn)出更好的病毒控制和更強(qiáng)的T細(xì)胞應(yīng)答。

這一關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)首次明確證實(shí)了基質(zhì)細(xì)胞尤其是FRCs表面的CD44，是vCD44BP發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能的核心靶點(diǎn)，也是引導(dǎo)T細(xì)胞應(yīng)答啟動(dòng)的關(guān)鍵分子。

最后研究團(tuán)隊(duì)在多種免疫應(yīng)答模型中對這一發(fā)現(xiàn)的普適性進(jìn)行了驗(yàn)證：在弗氏佐劑誘導(dǎo)的淋巴結(jié)增生模型中，局部給予vCD44BP-Fc可顯著抑制引流淋巴結(jié)的增生及抗原特異性CD8 T細(xì)胞應(yīng)答；在流感病毒感染模型中，全身給予vCD44BP-Fc同樣能削弱引流淋巴結(jié)的細(xì)胞聚集以及流感病毒特異性CD8 T細(xì)胞的生成。

這些結(jié)果表明，靶向FRCs表面CD44-透明質(zhì)酸通路，可廣泛影響不同情境下的適應(yīng)性免疫應(yīng)答啟動(dòng)，這一機(jī)制并非局限于巨細(xì)胞病毒感染，而是具有普遍的免疫調(diào)控意義。

簡而言之，這項(xiàng)研究的核心突破在于首次揭示了成纖維網(wǎng)狀細(xì)胞通過CD44分子調(diào)控樹突狀細(xì)胞遷移，進(jìn)而指導(dǎo)T細(xì)胞應(yīng)答啟動(dòng)的全新機(jī)制，同時(shí)破解了MCMV利用m11蛋白靶向該通路實(shí)現(xiàn)免疫逃逸的“隱身術(shù)”。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09988-8

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