低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，俗稱“壞膽固醇”）是動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾?。ˋSCVD）發(fā)生、發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素。目前的臨床實(shí)踐指南建議，將LDL-C作為管理血脂異常的主要目標(biāo)。他汀類藥物是降LDL-C治療的首選，中等強(qiáng)度的他汀類藥物可以降低LDL-C水平約30%~50%。然而，考慮他汀類藥物的耐受性以及需要每日用藥對(duì)患者長期依從性的影響，亟需更長效安全的治療選擇。

靶向前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的抗體可通過結(jié)合PCSK9來增加肝細(xì)胞表面LDL受體（LDLR）的表達(dá)，促進(jìn)LDL-C清除，從而達(dá)到降脂效果。但現(xiàn)有PCSK9抑制劑需頻繁給藥，通常為每?jī)芍芑蛎吭乱淮巫⑸浣o藥。Enlicitide decanoate是一種與PCSK9結(jié)合并抑制PCSK9與LDL受體相互作用的大環(huán)肽，旨在通過與目前獲批的注射型PCSK9抑制劑相同的生物學(xué)機(jī)制降低LDL-C，但以每日片劑形式給藥。

近日，CORALreef Lipids研究結(jié)果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（

NEJM

截圖來源：

NEJM

CORALreef Lipids研究是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入全球14個(gè)國家、168家醫(yī)學(xué)中心的2909例患者。所有患者年齡均≥18歲，且符合以下任一條件：

（1）有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病病史且LDL-C水平≥55 mg/dL；

（2）存在心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)且LDL-C≥70 mg/dL。

絕大多數(shù)（96.6%）患者正在使用他汀類藥物，其中95.4%的患者使用的是中高強(qiáng)度他汀。研究人員將患者以2：1的比例隨機(jī)分配，分別接受每日一次、20 mg的enlicitide decanoate或安慰劑，治療52周。基線時(shí)，enlicitide decanoate組和安慰劑LDL-C平均水平分別為95.0 mg/dL和98.3 mg/dL。

主要研究終點(diǎn)為治療24周后，LDL-C水平相對(duì)于基線的平均百分比變化。結(jié)果顯示，治療第24周時(shí)，enlicitide decanoate組LDL-C平均水平為38.7 mg/dL，較基線降低57.1%，而安慰劑組LDL-C平均水平為98.6 mg/dL，較基線升高3.0%，兩組間差異高達(dá)-55.8%（

P

▲enlicitide decanoate組（藍(lán)色）和安慰劑組（灰色）治療后LDL-C水平較基線變化情況對(duì)比（圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]）

次要研究終點(diǎn)方面，enlicitide decanoate組也依然優(yōu)于安慰劑組，具體而言：

• 基線至第52周時(shí)，LDL-C水平變化：enlicitide decanoate組的LDL-C水平較基線降低50.4%，與安慰劑組（升高4.0%）的差異為-47.6%（

  P

  <0.001）；

• 基線至第24周時(shí)，非高密度脂蛋白膽固醇水平變化：enlicitide decanoate組降低53.7%，與安慰劑組（升高2.6%）的差異為-53.4%（

  P

  <0.001）；

• 基線至第24周時(shí)，載脂蛋白B水平變化：enlicitide decanoate組降低49.6%，與安慰劑組（升高2.6%）差異為-50.35%（

  P

  <0.001）；

• 基線至第24周時(shí)，脂蛋白(a)水平變化：enlicitide decanoate組中位降低29%，與安慰劑組（無變化）差異為-28.2%（

  P

  <0.001）。

此外，enlicitide decanoate組中有70.3%的患者同時(shí)達(dá)到了“LDL-C＜70 mg/dL且降幅≥50%”的雙重標(biāo)準(zhǔn)，而安慰劑組這一比例僅為1.5%；類似地，enlicitide decanoate組中有67.5%的患者同時(shí)達(dá)到了“LDL-C＜55 mg/dL且降幅≥50%”的雙重標(biāo)準(zhǔn)，安慰劑組僅有1.2%的患者達(dá)到。

治療期間，enlicitide decanoate組任何不良事件、嚴(yán)重不良事件、導(dǎo)致停藥的不良事件以及死亡的發(fā)生率，均與安慰劑組類似，對(duì)比無顯著差異。

總之，從本次研究結(jié)果來看，enlicitide decanoate有望讓具有心血管疾病史及心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)人群實(shí)現(xiàn)血脂控制目標(biāo)，從而為應(yīng)對(duì)持續(xù)存在的心血管疾病提供新的解決方案。文章也指出，enlicitide decanoate在降低LDL-C水平上的作用，究竟能減少多少心血管事件的發(fā)生，還有待其心血管結(jié)局臨床試驗(yàn)（CORALreef Outcomes）的結(jié)果，該研究預(yù)計(jì)在2029年完成。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] Ann Marie Navar, Elina Mikhailova, Alberico L. Catapano, et al. A Placebo-Controlled Trial of the Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide. NEJM. Published February 4, 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2511002

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