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在門診遇到HFpEF患者時(shí)，除了SGLT2i，我們還有一個(gè)藥物可以考慮——血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）沙庫(kù)巴曲纈沙坦。它在HFrEF中的卓越表現(xiàn)有目共睹，但在HFpEF中的應(yīng)用一直存在爭(zhēng)議。長(zhǎng)期以來(lái)，臨床醫(yī)生對(duì)于ARNI能否用于HFpEF患者、哪些患者可能獲益等問(wèn)題缺乏明確答案。直到PARAGON-HF研究發(fā)表，我們才獲得了較為明確的證據(jù)。本文將梳理ARNI在HFpEF治療中的作用機(jī)制、臨床證據(jù)和應(yīng)用要點(diǎn)，幫助各位同道在臨床實(shí)踐中做出更合理的治療決策。

圖1 ARNI在HFpEF中的作用機(jī)制

ARNI的作用機(jī)制

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是首個(gè)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，由沙庫(kù)巴曲和纈沙坦兩種成分組成，發(fā)揮協(xié)同作用。沙庫(kù)巴曲通過(guò)抑制腦啡肽酶，減少利鈉肽（包括ANP、BNP、CNP）的降解，從而增強(qiáng)利鈉肽的生理作用，包括利尿、擴(kuò)血管、抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)。纈沙坦則通過(guò)阻斷血管緊張素II受體，抑制RAAS系統(tǒng)的過(guò)度激活。

在HFpEF患者中，ARNI的作用機(jī)制具有特殊意義。HFpEF患者常存在利鈉肽系統(tǒng)功能相對(duì)不足和RAAS過(guò)度激活的情況，ARNI恰好可以同時(shí)針對(duì)這兩個(gè)病理環(huán)節(jié)。此外，ARNI還具有抗心肌纖維化、改善血管內(nèi)皮功能、降低心臟前后負(fù)荷等作用，這些對(duì)于改善HFpEF患者的舒張功能可能具有重要意義。

筆者提示： 從機(jī)制上看，ARNI對(duì)HFpEF患者應(yīng)該是有益的。但PARAGON-HF研究總體結(jié)果為陰性，這提醒我們機(jī)制推測(cè)不能替代臨床證據(jù)。在實(shí)際工作中，對(duì)于LVEF偏低（45-57%）的HFpEF患者，ARNI仍是一個(gè)值得嘗試的選擇。

圖2 PARAGON-HF研究主要結(jié)果

PARAGON-HF研究解讀

PARAGON-HF研究是評(píng)估ARNI在HFpEF中療效的關(guān)鍵研究，納入了4822例LVEF≥45%的心衰患者，隨機(jī)接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦或纈沙坦治療。研究的主要終點(diǎn)是心血管死亡和心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)，平均隨訪35個(gè)月。

總體結(jié)果顯示，ARNI在主要終點(diǎn)上顯示出獲益趨勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.87，95%CI：0.75~1.01，P=0.06）。這一結(jié)果讓許多人感到失望，未能復(fù)制ARNI在HFrEF中的輝煌成績(jī)。然而，事后分析發(fā)現(xiàn)了一些重要的線索。

在LVEF≤57%的患者中，ARNI顯示出顯著獲益（HR=0.78，95%CI：0.64~0.95），心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低22%。此外，在女性患者中，ARNI的獲益更為顯著（HR=0.73），心血管死亡和心衰住院復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低27%。這些發(fā)現(xiàn)提示ARNI可能對(duì)特定HFpEF亞組更有效。

指南推薦與臨床應(yīng)用

基于PARAGON-HF研究的結(jié)果，2024年中國(guó)心力衰竭指南對(duì)ARNI在HFpEF中的應(yīng)用給出了謹(jǐn)慎的推薦：可考慮用于LVEF較低（≤57%）的HFpEF患者，尤其是女性患者（IIb類推薦，B級(jí)證據(jù)）。2022年AHA/ACC/HFSA指南給出類似的IIb類推薦。

圖3 ARNI臨床應(yīng)用要點(diǎn)

在臨床實(shí)踐中，ARNI的使用需要注意血壓?jiǎn)栴}。起始劑量為50mg每日兩次，每2-4周倍增一次，逐漸滴定至目標(biāo)劑量200mg每日兩次。對(duì)于血壓偏低的患者，建議更加緩慢地增加劑量，或適當(dāng)減少其他降壓藥物。ARNI與ACEI禁止聯(lián)用，從ACEI轉(zhuǎn)換為ARNI時(shí)需要停藥36小時(shí)以上。

PARAMOUNT研究顯示，ARNI可顯著降低HFpEF患者的NT-proBNP水平和左心房容積，提示其可能改善心臟重構(gòu)。對(duì)于合并高血壓的HFpEF患者，ARNI是有效的降壓選擇，同時(shí)可能對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生有益影響。此外，PARALLAX研究雖然未能證明ARNI在6分鐘步行距離和KCCQ評(píng)分上顯著優(yōu)于RAS抑制劑或安慰劑，但12周時(shí)NT-proBNP水平顯著降低，提示其生物學(xué)效應(yīng)。

筆者提示： 對(duì)于血壓控制不佳、LVEF偏低的HFpEF患者，ARNI與SGLT2i的聯(lián)合使用是一個(gè)合理的選擇。兩種藥物從不同機(jī)制發(fā)揮作用，可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。但聯(lián)合使用時(shí)需特別注意低血壓風(fēng)險(xiǎn)，建議從小劑量開(kāi)始，逐漸滴定。

ARNI在HFpEF中的應(yīng)用仍處于探索階段。PARAGON-HF研究總體結(jié)果為陰性，但亞組分析提示對(duì)LVEF≤57%、尤其是女性患者可能有效。這一發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床意義，因?yàn)樗鼛椭覀冏R(shí)別了最可能從ARNI治療中獲益的HFpEF患者群體。2024年中國(guó)心衰指南給予IIb類推薦，反映了對(duì)特定人群獲益的認(rèn)可。

在臨床實(shí)踐中，對(duì)于合并高血壓、LVEF偏低的HFpEF患者，ARNI可作為治療選擇之一，但需要密切監(jiān)測(cè)血壓和腎功能。與SGLT2i相比，ARNI的證據(jù)強(qiáng)度較低，但對(duì)于特定患者仍可能帶來(lái)獲益。未來(lái)的研究可能會(huì)進(jìn)一步明確ARNI在HFpEF中的地位，特別是針對(duì)不同亞組的療效差異。在此之前，我們需要根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)和患者具體情況，個(gè)體化地制定治療方案。

作者：張臻

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