·基于DNA的疫苗可誘導產(chǎn)生針對HIV抗原（藍色）的抗體，而不會誘導產(chǎn)生針對DNA顆粒（灰色）的抗體；

·基于蛋白質(zhì)的疫苗可同時誘導產(chǎn)生針對HIV抗原（藍色）和蛋白質(zhì)顆粒（紅色）的抗體。

該圖由麻省理工學院的Grant Knappe根據(jù)麻省理工學院（基于DNA的疫苗）和斯克里普斯研究所（基于蛋白質(zhì)的疫苗）的原子模型繪制。圖片來源：麻省理工學院、斯克里普斯研究所

紅楓灣APP：斯克里普斯研究所和麻省理工學院（MIT）的研究人員在《科學》雜志上介紹了一項全新技術，有望助力研發(fā)出具有保護作用的HIV疫苗，或解決其他特別棘手的疫苗問題。

誘導機體產(chǎn)生正確類型的免疫細胞和抗體，是開發(fā)HIV疫苗的最大障礙之一。在大多數(shù)疫苗中，HIV蛋白會附著在一種模仿病毒的大型蛋白質(zhì)支架上，進而刺激人體免疫系統(tǒng)會產(chǎn)生一系列抗體，這些抗體能識別這些蛋白的不同部分。但通常情況下，部分抗體（脫靶抗體）的反應對象并非HIV本身，而是用于遞送疫苗的支架。

該研究團隊開發(fā)出的一種由DNA制成的新型疫苗支架，免疫系統(tǒng)會對其“視而不見”，從而消除這些脫靶抗體。

更強效、更具靶向性的HIV免疫反應

與蛋白支架疫苗相比，使用這些DNA支架疫苗能誘導產(chǎn)生10倍以上靶向HIV脆弱位點的免疫細胞。這表明基于DNA的疫苗能引發(fā)更強效、更具靶向性的免疫反應。

斯克里普斯研究所教授、資深作者Darrell Irvine表示，這是一項全新技術，或許能幫助我們研發(fā)出具有保護作用的HIV疫苗，或解決其他疫苗研發(fā)中極具挑戰(zhàn)性的難題。

傳統(tǒng)疫苗通常由支架顆粒組成，其表面覆蓋著許多可被免疫系統(tǒng)識別的惰性病毒蛋白（抗原）。這類疫苗模擬病毒結(jié)構(gòu)，其表面呈現(xiàn)多個抗原拷貝，與以往效果較差的游離抗原疫苗相比，能觸發(fā)更強的免疫激活。

蛋白質(zhì)支架的局限性

但迄今為止，此類疫苗支架幾乎均由蛋白質(zhì)制成，可能會引發(fā)針對支架本身的免疫反應。對于大多數(shù)針對常見病原體的疫苗而言，這種脫靶免疫反應不會造成重大問題。但對于像HIV、流感以及泛冠狀病毒疫苗這類研發(fā)難度大的疫苗靶點而言，由于能產(chǎn)生廣泛保護作用的B細胞極為罕見，因此，任何競爭性的免疫應答都可能影響疫苗效果。

Irvine表示，我們知道蛋白質(zhì)納米顆粒支架會引發(fā)自身的免疫反應，但并不清楚這些脫靶反應在多大程度上抑制了免疫細胞的數(shù)量。

采用DNA折紙技術

Irvine及其合作者們在這項新研究中，采用了DNA折紙技術——該技術能讓科學家將DNA折疊成精確的三維形狀。雖然關于DNA折紙在疫苗中應用的數(shù)據(jù)有限，但研究人員已證實，負責識別抗原并產(chǎn)生抗體的免疫細胞——B細胞，不會對DNA發(fā)出警報。這在一定程度上是為了保護人體免受攻擊自身DNA的自身免疫反應的侵害。

MIT生物工程師Mark Bathe表示，在2024年的一項使用SARS-CoV-2抗原的早期研究中，我們發(fā)現(xiàn)DNA支架在免疫學上是“沉默”的，不會誘發(fā)抗體反應，但尚不清楚它們是否也能促進聚焦性生發(fā)中心反應。本研究現(xiàn)在明確證明——斯克里普斯研究所的HIV抗原能產(chǎn)生聚焦性生發(fā)中心反應，這是主動免疫治療領域的一項突破。

基于DNA的疫苗表現(xiàn)

研究團隊設計了DNA納米顆粒，每個顆?？烧故?0拷貝的HIV包膜蛋白，已知這種蛋白能激活稀有B細胞（最終可產(chǎn)生針對HIV的廣泛中和抗體）。隨后，他們在攜帶人類抗體基因的小鼠身上測試了這些納米顆粒。近60%的生發(fā)中心B細胞（專門成熟后產(chǎn)生高質(zhì)量抗體的免疫細胞）靶向HIV包膜蛋白。

相比之下，目前正在進行臨床試驗的蛋白支架疫苗所誘導產(chǎn)生的生發(fā)中心中，只有約20%的B細胞能識別HIV靶點；其余大部分B細胞都對支架本身產(chǎn)生了免疫反應。

與蛋白質(zhì)支架相比，DNA支架疫苗的HIV特異性免疫細胞與脫靶免疫細胞的比例高出25倍。在接種疫苗2周內(nèi)，接受DNA支架疫苗的小鼠體內(nèi)可檢測到所需稀有B細胞，而接種蛋白質(zhì)納米顆粒疫苗的小鼠體內(nèi)則未檢測到此類細胞。

對未來疫苗設計的啟示

Irvine表示，該研究的影響不僅限于HIV疫苗，因為流感通用疫苗和泛冠狀病毒疫苗的開發(fā)也面臨著同樣的挑戰(zhàn)。DNA折紙支架可為這些棘手的疫苗問題，提供更具靶向性的免疫反應。

Irvine補充表示，這些疫苗旨在招募B細胞庫中極為稀有的細胞。任何限制這些正確細胞被激活的因素都是潛在問題，而DNA折紙支架有助于克服這些挑戰(zhàn)。

該研究團隊目前正在研究DNA折紙形狀的變化如何影響疫苗有效性，同時也在測試這些支架用于疫苗接種的長期安全性。